Ab0-изоиммунизация плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). Клинические рекомендации.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН)

Оглавление

Ключевые слова

Список сокращений

ЛЕД? диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ОИТ? Отделение интенсивной терапии новорожденных

ПИТН - отделение интенсивной терапии и реанимации новорожденных

Термины и определения

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) — изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая при несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода и выявляются антитела к ним вырабатываются в организме матери.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) — изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая при несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ локализуется в эритроцитах плода, плода и антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери [1, 7, 14, 15].

1.2 Этиология и патогенез

Возникновение иммунологического конфликта возможно при наличии на эритроцитах плода антигенов, отсутствующих на клеточных мембранах матери. Следовательно, иммунологической предпосылкой развития ГБН является наличие резус-положительного плода у резус-отрицательной беременной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется группа крови О (I), а у плода А (II) или (реже) В (III). Реже ГБН развивается вследствие несоответствия плода и беременной по другим группам систем крови (Дафф, Келл, Кидд, Льюис, МНС и др.

Предшествующая изосенсибилизация вследствие аборта, самопроизвольного аборта, внематочной беременности, родов, при которых иммунная система матери вырабатывает антитела против антигенов эритроцитов, предрасполагает к попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по крови факторы Принадлежат ли антитела к иммуноглобулинам класса G (подклассы IgG1, IgG3, IgG4)? Они свободно проникают через плаценту. При повышении его концентрации в крови возрастает вероятность развития гемолитической болезни у плода и новорожденного. Антитела подкласса IgG2 имеют ограниченную способность трансплацентарного транспорта; антитела класса IgM, в состав которых входят α - и β-агглютинины, не проникают через плаценту.

Реализация ГБН по резус-фактору, как правило, обычно происходит при повторных беременностях, а развитие ГБН в результате конфликта по факторам группы крови возможно уже при первой беременности. При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВО. В то же время возникновение гемолиза вследствие попадания материнских анти-А-антител в кровь ребенка II группы встречается чаще, чем при попадании анти-В-антител в кровь ребенка III группы. Однако в последнем случае проникновение анти-В-антител приводит к более тяжелому гемолизу, часто требующему обменного переливания крови [17]. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядерной желтухи при ГБН по системе АВО менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору. Это объясняется тем

1.3 Эпидемиология

ГБН в России диагностируется примерно у 0,6% всех новорожденных.

1.4 Коды по МКБ 10

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (Р55):

P55.0 — Резус-изоиммунизация плода и новорожденного

P55.8 Другие гемолитические болезни плода и новорожденного

P55.9 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная

1.5 Классификация

1.5.1 По конфликту матери и плода по системе АВО и другим эритроцитарным факторам крови:

1.5.2 В зависимости от клинических проявлений различают формы заболевания:

Анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки).

1.5.3 По степени тяжести желтухи при желтушной форме:

Билирубиновая энцефалопатия – острое поражение центральной нервной системы;

Ядерная желтуха – необратимое хроническое поражение ЦНС;

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Наследственные заболевания (дефицит Г6ФД, гипотиреоз, другие редкие заболевания);

Кормление ребенка (отказ от кормления и/или рвота).

Рекомендация уровня В (уровень доказательности - 3).

2.2 Физикальное обследование

Общий отечный синдром (анасарка, асцит, гидроперикард), выраженная бледность кожи и слизистых оболочек, гепатомегалия и спленомегалия, отсутствие или легкая желтуха. Возможен геморрагический синдром, развитие ДВС-синдрома.

При рождении амниотическая жидкость, оболочки пуповины и первичная смазка могут быть окрашены в желтушный цвет. Характеризуется ранним развитием желтухи, бледностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек, увеличением печени и селезенки.

На фоне бледности кожных покровов возможны вялость, плохое всасывание, тахикардия, увеличение размеров печени и селезенки, приглушенность тонов сердца, систолический шум.

Ядерная желтуха - билирубиновая интоксикация - вялость, потеря аппетита, срыгивание, патологическая зевота, мышечная гипотония, исчезновение 2-й фазы рефлекса Моро, затем возникает клиника энцефалопатии - опистотонус, "мозговой" крик, выпячивание большого родничка, судороги, патологические глазодвигательные симптомы: симптом «заката», нистагм. Синдром сгущения желчи: желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень увеличивается, моча становится насыщенной.

2.3 Лабораторная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень доказательности 1с).

Всем женщинам с отрицательным резус-фактором при беременности рекомендуется определять уровень иммунных антител в крови в динамике [11].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень доказательности - 3).

Комментарии: ГБН по системе АВ0, как правило, не имеет специфических признаков в первые часы после рождения.

Если кровь матери характеризуется отрицательным резус-фактором или относится к группе О (I), новорожденному рекомендуется обязательно провести исследование концентрации общего билирубина в крови пуповины и определить группу и резус-фактор крови

Рекомендация уровня В (уровень доказательности - 3).

При подозрении на КТ рекомендуются следующие лабораторные исследования [1, 7, 14, 15, 26]:

1. Группа крови Rh и принадлежность матери и ребенка.
2. Общие анализы крови.
3. Биохимический анализ крови (билирубин общий и фракции, альбумины, уровень глюкозы; другие показатели (фракции билирубина, КОС, электролиты и др.) - по показаниям);
4. Серологические тесты: реакция Кумбса.

Уровень убедительности рекомендаций - D (уровень доказательности - 3).

Комментарии: Прямая реакция Кумбса становится положительной при наличии антител, фиксированных на поверхности эритроцитов, что обычно наблюдается при ГБН резус-типа. Из-за малого количества антител, фиксированных на эритроцитах, при ТТГ над АВО чаще всего в первые сутки жизни наблюдается слабоположительная прямая проба Кумбса, которая может стать отрицательной уже через 2-3 дня после рождения.

Непрямой тест Кумбса предназначен для выявления неполных антител, присутствующих в исследуемой сыворотке. Это более чувствительный тест на материнские изоантитела, чем прямой тест Кумбса. Непрямой тест Кумбса можно использовать в отдельных случаях, когда причина гемолиза неясна.

Необходимо помнить, что выраженность реакции Кумбса не коррелирует с выраженностью желтухи! (Уровень доказательности D)

2.4 Инструментальная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень доказательности - 4).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень доказательности - 4).

2.5 Иная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень доказательности - 4).2%

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Фототерапия (ФТ) рекомендована как наиболее эффективный метод консервативной терапии ГБН.

Уровень силы рекомендации А (уровень доказательности - 1).

Комментарии: Особенности PT в HDN:

Возможно использование как стандартных ламп, так и оптоволокна и светодиодов ФП, рекомендуется комбинировать несколько методов ФП;

Источник света располагается на расстоянии 50 см от ребенка. Для усиления эффекта фототерапии лампу можно подносить на расстояние 10-20 см от ребенка при постоянном наблюдении медицинского персонала и контроле температуры тела [11];

Фототерапия при КТ (особенно у детей с риском ЗПА) должна быть непрерывной;

Прилегание тела ребенка к днищу физкультуры должно быть максимально открытым. Подгузник можно не снимать;

Глаза и половые органы должны быть защищены светонепроницаемым материалом;

Суточный объем жидкости, которую ребенок получает энтерально или парентерально, должен быть увеличен на 10-20% по отношению к физиологической потребности ребенка;

Через 12 часов после окончания фототерапии необходимо провести контрольное исследование билирубина;

Фототерапию проводят до, во время (с помощью оптоволоконной системы) и после обменной трансфузионной операции.

Рекомендуется внутривенное введение человеческого нормального иммуноглобулина. Высокие дозы стандартных иммуноглобулинов блокируют Fc-рецепторы на клетках ретикулоэндотелиальной системы и, таким образом, снижают гемолиз и, следовательно, уровень билирубина, что, в свою очередь, снижает количество ЛВР [7, 19, 22].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 1b.).

Комментарии: Препараты иммуноглобулина человека для новорожденных с ГБН вводят следующим образом:

В первые часы жизни новорожденного - внутривенно медленно (по возможности в течение 2 часов), но с обязательным соблюдением требований инструкции к препарату;

* В случае назначения дозы иммуноглобулина выше указанной в инструкции к препарату необходимо максимально обосновать данное действие в анамнезе и выдать коллегиальное разрешение на проведение самовольной терапии ребенка. Применение терапии «офф-лейбл» также требует обязательной выдачи добровольного информированного согласия от законного представителя пациента, в котором подробно разъясняются детали применения указанной терапии, возможные риски и побочные эффекты, а также разъясняются права отказаться от терапии не по прямому назначению»;

Повторное введение иммуноглобулина при необходимости проводят через 12 часов после предыдущего;

Введение иммуноглобулина при ГБН возможно в течение первых 3 дней жизни.

Докорм детям на грудном вскармливании не рекомендуется [11].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 1b).

Комментарии: Исключение составляют случаи, когда грудного молока недостаточно для увеличения суточного объема на 10-20%. Если состояние ребенка не позволяет увеличить объем жидкости энтерально, только в этом случае проводят инфузионную терапию.

При развитии синдрома холестаза на фоне ГБН рекомендуется желчегонная терапия. Проводится только препаратом урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии из расчета 20-30 мг/кг/сут.

Уровень силы рекомендации D (уровень доказательности - 3).

Введение в человеческий альбумин. Нет доказательств того, что инфузия человеческого альбумина улучшает долгосрочные исходы у детей с тяжелой гипербилирубинемией, поэтому ее рутинное использование не рекомендуется [24].

Уровень силы рекомендации С (уровень доказательности - 3).

Фенобарбитал**: влияние на ГБН не доказано, применение запрещено [11].

Уровень силы рекомендации D (уровень доказательности - 3).

Другие препараты (препараты гепатопротекторной группы): применение при ГБН не апробировано [1] и неприемлемо.

Уровень силы рекомендации D (уровень доказательности - 3).

3.2 Хирургическое лечение

Было рекомендовано заместительное переливание крови.

Уровень силы рекомендации А (уровень доказательности - 1).

При неэффективности фототерапии рекомендуется заместительное переливание крови;

При появлении клинических симптомов острой билирубиновой энцефалопатии (гипертонус мышц, опистотонус, лихорадка, «мозговой» плач) проводят заместительную гемотрансфузию вне зависимости от уровня билирубина;

При ГБН, вызванной изолированным резус-конфликтом, ЭМ и СЗП одной резус-отрицательной группы используют с кровью ребенка, по возможности группы крови АВ (IV) в соотношении ЭМ к СЗП - 2:1;

При головной боли напряжения, вызванной изолированным групповым конфликтом, используют ЭМ первой (I) группы, совпадающей с резус-принадлежностью эритроцитов ребенка и группу или АБ (IV) группы СЗП в соотношение 2:1;

При несовместимости крови матери и крови ребенка по редким факторам необходимо использовать кровь от индивидуально подобранных доноров.

При ГБН используют только свежеприготовленное ЭМ (срок годности не более 72 часов);

ОЗКП проводят в асептических условиях в реанимационном отделении или в операционной;

Во время операции должен быть обеспечен мониторный контроль за частотой сердечных сокращений, дыханием, артериальным давлением, насыщением гемоглобина кислородом и температурой тела. Перед началом операции больному вводят назогастральный зонд;

Переливание осуществляют через пупочную вену с помощью поливинилового катетера (№ 6, 8, 10). Глубина введения катетера зависит от массы тела пациента (не более 7 см.).

ОЦК - для недоношенных детей - 100-110 мл/кг, для родившихся в срок - 80-90 мл/кг.

Абсолютный объем эритроцитов (V абс.), необходимый для получения Ht 50% Total V: 2 = 510: 2 = 255 мл

(См эр. масса) = Vabs: 0,7 (ориентировочное Ht эритроцитов) = 255:0,7 = 364 мл

Фактический объем СЗП = V общ. - см. Массы = 510 - 364 = 146 мл

Сначала через катетер выделяют 10 мл крови, которую используют для определения концентрации билирубина. Затем вводят такой же объем донорской крови со скоростью 3-4 мл/мин.

Введение и выделение крови чередуются в объеме 20 мл у доношенных и 10 мл у недоношенных.

Объем эксфузии-инфузии не должен превышать 5-10% ОЦК. Общая продолжительность операции около 2 часов.

После операции следует провести ОАМ, а через два часа после окончания переливания рекомендуется определить концентрацию глюкозы в крови.

Более чем двукратное снижение концентрации билирубина в конце операции свидетельствует об эффективности ОЗКК.

4. Реабилитация

Медицинская отмена профилактических прививок на 1 мес.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень доказательности - 3).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Профилактика послеродовой резус-иммунизации рекомендуется резус-отрицательным роженицам в послеродовом периоде, не имеющим антирезус-антител, родившим резус-положительного ребенка. Его проводят в первые 72 часа после родов введением 300 мкг анти-D(Rh) иммуноглобулина [1, 7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень доказательности - 3).

• Рекомендуемые:

1. Наблюдение участкового педиатра, терапевта;
2. Ежемесячный контроль ОАК;
3. В 6 месяцев детям после ОЗПК - кровь на ВИЧ;
4. Вопрос о профилактических прививках решается после 6 месяцев жизни.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень доказательности - 3).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Дополнительные факторы, повышающие риск развития билирубиновой энцефалопатии:

• Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия.
• Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия, голодание, гипогликемия, анемия.
• Факторы, снижающие способность альбуминов крови прочно связывать неконъюгированный билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот в крови, применение сульфаниламидов, фуросемида, фенитоина, диазепама, индометацина, салицилатов, полу - синтетические пенициллины, цефалоспорины.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Проведено исследование уровня общего билирубина и уровня общего гемоглобина в пуповинной крови у новорожденного при рождении (с отрицательным резус-фактором и/или группой крови 0 (I) у матери)

Проведено определение основных групп крови (А, В, 0) и определение резус-принадлежности у новорожденных в пуповинной крови при рождении

Проведение прямого антиглобулинового теста (прямой тест Кумбса) и/или непрямого антиглобулинового теста (тест Кумбса)

Проведено повторное исследование уровня общего билирубина и определен почасовой прирост общего билирубина не позднее 6 часов и 12 часов с момента рождения

Проведен общий (клинический) анализ крови с определением количества ретикулоцитов 7%

Проведение кожной фототерапии и/или операции по обменному переливанию крови после оценки общего билирубина по массе тела при рождении (по показаниям)

Операция по переливанию крови с частичным обменом крови выполнена не позднее 3 часов от момента рождения (при отечной форме гемолитической болезни)

Список литературы

1. Неонатология. Национальное лидерство. Краткий выпуск / акад изд. РАМН Н. Н. Володин. ? М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. ? 896 с.
2. Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике гемолитической болезни плода и новорожденного, Коноплянников А. Г. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Москва 2009 г
3. Отечная форма гемолитической болезни новорожденных (диагностика, лечение, отдаленные результаты), Чистозвонова Е. А. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва 2004 г
4. Приказ Минздрава России от 1 ноября 2012 г. N 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением применения вспомогательных репродуктивных технологий)».
5. Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. N 921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология».
6. Приказ Минздрава России от 2 апреля 2013 г. N 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов».
7. Шабалов Н. П. Неонатология / Н. П.Шабалов. ? 5-е изд., перераб и доп., в 2-х томах. ? Москва: МЕДпресс-информ, 2009. ? 1504 с.
8. Клинический протокол ABM 22: Руководство по лечению желтухи у новорожденных в сроке гестации 35 недель и более // Медицина лактации. ? 2010г.? об. 5. ? Нет 2.? п. 87-93.
9. Алкок Г. С., Лили Х. Инфузия иммуноглобулина при изоиммунной гемолитической желтухе у новорожденных, Кокрановский обзор. В: Кокрановская библиотека, выпуск 2, 2004 г. Чичестер, Великобритания: John Wiley & Sons, Ltd.
10. Алтунюрт С., Окяй Э., Саатли Б., Джанбахишов Т., Демир Н., Озкан Х. Неонатальные исходы плодов, получавших внутриутробное переливание по поводу тяжелой водянки, осложненной резус-гемолитической болезнью // Int. J. Gynaecol obstetra? 2012г.? об. 117.? Нет 2.? п. 153-156.
11. Баррингтон К. Дж., Санкаран К. Комитет по плодам и новорожденным Канадского педиатрического общества. Сокращенная версия // Педиатр, детское здоровье. ? 2007г.? об. 12. ? п. 1-12.
12. Buonocore G., Bracci R., Weindling M. Неонатология: практический подход к неонатальному ведению, 2012 г
13. Кристенсен Р. Д., Генри Э. Наследственный сфероцитоз у новорожденных с гипербилирубинемией // Педиатрия. ? 2010г.? об. 125.? Нет 1.? п. 120-125.
14. Глисон К. А., Деваскар С. У. Болезни Эйвери у новорожденных // 9-е изд. ЭльзевирСондерс. ? 2011г.? 1520 р.
15. Гомелла Т. Л. Неонатология: ведение, процедуры, дежурные проблемы, заболевания и лекарства // 7-е издание; Отдел медицинских публикаций. ? 2013.? 1113 с.
16. Hudon L., Moise KJJr., Hegemier SE, et al. Отдаленные исходы развития нервной системы после внутриутробного переливания крови для лечения гемолитической болезни плода // Am J Obstet Gynecol. ? 1998г.? об. 179.? Нет 4.? Р. 858-863.
17. Каплан М., Наамад М., Кенан А и др. неспособность предсказать гемолиз и гипербилирубинемию подкласса IgG у детей с группой крови А или В, рожденных от матерей с группой О // Педиатрия. № 2009. № 123. № 1. ?e132-137.
18. Майзелс М. Дж., Ватчоко Дж. Ф. Неонатология: практический подход к неонатальному ведению/лечению гипербилирубинемии, 2012 г., стр. 629
19. Лечение гипербилирубинемии у новорожденных в сроке гестации 35 и более недель // Педиатрия. ? 2004г.? об. 114.? п. 297-316.
20. Мэри Бет Росс, Педро де Аларкон. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. NeoReviews Том 14 № 2 Февраль 2013 г
21. Мэтьюз Д. К., Глэдер Б. Нарушения эритроцитов в детстве // В: Болезни Эйвери у новорожденных. Девятое издание. ЭльзевирСондерс. ? 2012г.? п. 1087-1092 гг.
22. Микдад А. М., Абдельбасит О. Б., Шахид М. М., Сейдахмед М. З., Абомелья А. М., Аркала О. П. Внутривенная терапия иммуноглобулином G (ВВИГ) при выраженной гипербилирубинемии при гемолитической болезни новорожденных по системе АВО // J Matern Fetal Neonatal Med. 2004г.? том шестнадцатый. ? п. 163-166.
23. Moisés KJ Jr. Управление резус-аллоиммунизацией во время беременности // Obstet Gynecol. ? 2008г.? об. 112.? п. 164-176.
24. Smits-Wintjens VEHJ, Walther FJ, Lopriore E. Резус-гемолитическая болезнь новорожденных: послеродовое ведение, ассоциированная заболеваемость и отдаленные результаты // Семинары по фетальной и неонатальной медицине. ? 2008г.? том тринадцатый. ? п. 265-271.
25. Штайнер Л. А., Биззарро М. Дж., Эренкранц Р. А., Галлахер П. Г. Снижение частоты обменных трансфузий у новорожденных и его влияние на обменную заболеваемость и смертность // Педиатрия. ? 2007г.? об. 120.? Нет 1.? Р 27-32.
26. Вагл С., Дешпанде П. Г., Итани О., Виндл М. Л., Кларк Д. А., Вагнер Кл. Розенкранц Т. Гемолитическая болезнь новорожденных. Обновлено: 26 сентября 2014 г http://emedicine. medscape. com/article/974349
27. Оксфордское руководство по неонатологии под редакцией Фокс Г., Хок Н., Уоттс Т. // Оксфорд, Нью-Йорк, Oxford University Press, 2010. – 523.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Володин НН? Доктор медицинских наук, академик РАН, президент Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевой аудиторией данных клинических рекомендаций являются специалисты с высшим медицинским образованием по следующим специальностям:

Методы, используемые для сбора/отбора доказательств:

Описание методов, использованных для сбора/отбора доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, включенные в базы данных Cochrane Library, MEDLINE и EMBASE. Глубина поиска составила 25 лет.

Методы, используемые для оценки качества и силы доказательств:

Оценка важности по рейтинговой схеме для оценки степени обоснованности («силы») рекомендаций (таблицы П1, П2).

Таблица A1 – Уровни доказательности в соответствии с международными критериями

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

Не менее 1 рандомизированного контролируемого исследования

Не менее 1 контролируемого исследования без рандомизации

Не менее 1 квазиэкспериментального исследования

Описательные исследования, такие как сравнительные исследования, корреляционные исследования или исследования случай-контроль

Отчет экспертной комиссии или мнение и/или клинический опыт созванного органа

Таблица A2 – Уровни убедительности рекомендаций

Рекомендации уровня доказательности 2 или экстраполяция с уровня 1

Уровень доказательности 3 или рекомендации, экстраполированные из уровней доказательности 1 или 2

Уровень доказательности 4 или рекомендации, экстраполированные из уровней доказательности 2 или 3

Рекомендации по передовой практике (GPP):

Рекомендуемая передовая практика основана на клиническом опыте членов Рабочей группы по разработке руководства.

Анализ затрат не проводился и публикации по фармакоэкономике не рецензировались.

Процедура обновления клинических руководств представляет собой пересмотр каждые 3 года.

Приложение А3. Связанные документы

Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-й пересмотр (МКБ-10) (Всемирная организация здравоохранения), 1994 г.

Номенклатура медицинских услуг (Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации) 2011 г.

Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. № 323 Ф3.

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств на 2016 год (Распоряжение Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2015 г. № 2724-р.)

Порядок оказания медицинской помощи по неонатологическому профилю (Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. N 921н).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Ведение детей с ГБН старше 24 часов:

это зависит от абсолютных значений билирубина (табл. 1) или от динамики этих показателей.

При появлении желтухи в течение первых 24 часов жизни - срочное исследование ОБ, дальнейшая тактика ведения зависит от величины повышения билирубина в час;

Заказать необходимые препараты крови (плазма+эрмасса), стабилизировать жизнедеятельность организма.

Гемолитическая болезнь (ГБН) - симптомы и лечение

Что такое гемолитическая болезнь (ГБД)? О причинах появления, диагностике и методах лечения мы поговорим в статье доктора Анастасии Александровны Руденко, врача-неонатолога со стажем 6 лет.

Статья доктора Руденко Анастасии Александровны написана литературным редактором Юлией Липовской, научным редактором Натальей Бычковой и главным редактором Ладой Родчаниной

Определение болезни. Причины заболевания

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — это заболевание, при котором антитела матери разрушают эритроциты новорожденного. Это связано с несовместимостью крови матери и ребенка по антигенам эритроцитов (эритроцитов), чаще всего по резус-фактору и системе групп крови, реже по другим факторам крови.

Чтобы понять, что такое гемолитическая болезнь, необходимо разобраться в значении некоторых терминов:

• Антиген – это любое вещество, которое организм воспринимает как чужеродное и против которого он вырабатывает антитела.
• Антитела представляют собой белковые молекулы, которые организм использует для нейтрализации чужеродных клеток.
• Антигены эритроцитов (антигены эритроцитов) представляют собой молекулы, обнаруживаемые на поверхности эритроцитов.
• Гемолиз – это разрушение эритроцитов.

Известно более 250 эритроцитарных антигенов, образующих более 20 антигенных систем. Однако наибольшее клиническое значение имеют антигены резус-фактора (Rh) и группы крови (АВ0).

Система резус-фактора

Резус-фактор представляет собой белок, обнаруженный на поверхности эритроцитов. Кровь считается резус-положительной (Rh+), если эритроциты человека имеют резус-фактор (антиген D). Если этого антигена нет в эритроцитах, то кровь резус-отрицательная (Rh-). Большинство людей имеют резус-положительную кровь.

Резус-несовместимость возникает, когда мать резус-отрицательна, а ребенок резус-положителен. В этом случае иммунная система матери может распознавать эритроциты плода как «чужеродные» и потенциально опасные и вырабатывать антитела против резус-фактора эритроцитов плода. Антитела прикрепляются к эритроцитам ребенка и разрушают их (происходит гемолиз). Этот процесс начинается в период их внутриутробного развития и продолжается после рождения. Если у плода резус-отрицательная кровь, а у матери резус-положительная, конфликта нет.

Основными проявлениями ГБН являются ранняя желтуха и анемия новорожденных.

В России в 2013 г гемолитическая болезнь новорожденных диагностирована у 0,83% детей [1]. Заболевание развивается у одного из 20-25 детей, рожденных женщинами с резус-отрицательной кровью [8] .

Система групп крови

Группа крови – это определенное сочетание врожденных антигенов на поверхности эритроцитов и антител в плазме крови. Двумя основными антигенами эритроцитов являются А и В. Группы крови определяются на основании наличия или отсутствия этих антигенов. Одноименные антитела обозначаются греческими буквами α и β.

Кровь любого человека может одновременно содержать только противоположные антигены и антитела или не иметь ни одного из них. В противном случае должна произойти агглютинация (слипание) клеток крови. Этот процесс может привести к летальному исходу из-за образования тромбов и закупорки сосудов.

По сочетанию антигенов и антител различают четыре группы крови по системе АВ0.

Несовместимость по системе групп крови (АВ0) может возникнуть, если у матери I группа крови (О), а у плода II (А) или III (В) группа крови. В этом случае в организме матери вырабатываются антитела против антигенов А или В, которые могут проникать через плаценту, прикрепляться к эритроцитам плода и вызывать их разрушение (гемолиз). В результате у плода развивается анемия, но менее тяжелая, чем при резус-несовместимости. В этом смысле несовместимость по системе групп крови не всегда диагностируется и предполагается, что она встречается гораздо чаще [3] .

Среди перинатальной смертности гемолитическая болезнь новорожденных занимает пятое место [2] .

1. Дети с группой крови А (II), В (III) или АВ (IV), рожденные от матерей с группой крови 0 (I.
2. Резус-положительные дети, рожденные от резус-отрицательных матерей.
3. Дети с редкими антигенами, определяющими группу крови или резус-фактор, рожденные от матерей, не имеющих этих антигенов.

Если вы испытываете подобные симптомы, обратитесь к врачу. Не занимайтесь самолечением, это опасно для вашего здоровья!

Симптомы гемолитической болезни

При беременности отсутствуют признаки несовместимости крови матери и плода.

Клиническая картина гемолитической болезни новорожденных зависит от ее проявления в одной из трех форм: анемической, желтушной и отечной. Но возможно сочетание клинических форм.

1. Анемическая форма ГБН. Является наиболее легкой формой и проявляется бледностью кожных покровов, неврологическими расстройствами (вялость – ребенок сопротивляется грудному вскармливанию, много спит) и признаками увеличения печени и селезенки, которые наблюдаются в динамике.

2. Желтушная форма ГБН. Встречается чаще, до 90% случаев [8]. Основным симптомом в этом случае является желтуха. Видимые кожные покровы и слизистые желтеют в первые часы после рождения (до 24 часов), также могут быть увеличены печень и селезенка (гепатоспленомегалия). Тяжесть желтушной формы будет зависеть от интенсивности (яркости) и распространенности желтухи на теле новорожденного, которую врач может определить визуально с помощью шкалы Крамера.

Интенсивность желтухи будет зависеть от уровня билирубина (желчный пигмент, который образуется при разрушении эритроцитов). Именно билирубин окрашивает кожу в желтый цвет. При достижении критических цифр этот фермент может воздействовать на нейроны головного мозга, вызывая поражение их структур и развитие грозного осложнения — билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи).

3. Отечная форма ГБН ("водянка плода"). Это самая тяжелая форма заболевания. В большинстве случаев диагностируется внутриутробно. При рождении бросаются в глаза желтоватые плодные оболочки, амниотическая жидкость, первичная смазка, пуповина. С первых минут жизни ребенок находится в тяжелом состоянии, для которого характерны выраженные отеки, распространяющиеся по всему телу - подкожные отеки (анасарка), в области живота и органов брюшной полости (асцит), в области грудной клетки (гидроперикард). [4] .

Видимые кожные покровы и слизистые у новорожденного бледно-розовые, могут иметь слегка желтоватый оттенок, печень и селезенка увеличены; все это происходит из-за повышенного распада эритроцитов, что приводит к анемии. Дети с этой формой заболевания нуждаются в интенсивном лечении, в том числе в операции по обменному переливанию крови (ЗГТ).

Патогенез гемолитической болезни

Развитие гемолитической болезни возможно только при контакте крови матери и плода. Во время беременности благодаря плаценте эритроциты плода попадают в организм матери в небольшом количестве, недостаточном для выработки антител. Во время родов вследствие абортов, выкидышей или осложненных беременностей эритроциты в большом количестве попадают в кровоток матери, вызывая выработку антител класса М (IgM). Эти антитела образуются практически сразу после контакта с резус-положительной кровью плода. Они обеспечивают временный иммунитет против любого чужеродного вещества, но IgM не могут проникнуть через плаценту к ребенку.

Затем антитела класса M трансформируются в антитела класса G (IgG). Они вырабатываются через 3 месяца после контакта с резус-положительными эритроцитами, обеспечивают длительный иммунитет в течение нескольких лет, могут проникать через плаценту в кровь плода. Этим объясняется тот факт, что при первой беременности эти иммунные частицы не опасны для плода, так как при нормальной беременности кровь ребенка смешивается с кровью матери только в последние месяцы беременности или после родов все же разработан.

При первой беременности происходит только узнавание эритроцитов плода, то есть первичный иммунный ответ, который также называют «раздражением» иммунной системы матери. Также для этого процесса используется термин «сенсибилизация», а применительно к резус-конфликту – «резус-сенсибилизация». Первичный иммунный ответ не опасен для плода.

Как правило, конфликт по резус-фактору развивается при повторной беременности. Это связано с тем, что к моменту очередного зачатия в организме матери уже присутствуют антитела класса G, поэтому они начинают атаковать эритроциты плода уже на ранних сроках. В этом смысле вероятность развития этого заболевания, как и его тяжесть, увеличиваются с каждой последующей беременностью. Заболевание встречается у 63% детей женщин с сенсибилизацией.

Важно понимать, что в случае аборта при первой беременности, независимо от способа осуществления, вероятность сенсибилизации (выработки антител) у женщин с отрицательным резус-фактором значительно возрастает. В то же время это также увеличивает риск бесплодия.

Материнские антитела разрушают эритроциты плода в печени и селезенке, нарушая функцию этих органов. При большом количестве антител происходит поражение эритроцитов внутри сосудов. В ответ на гибель эритроцитов печень, селезенка и костный мозг начинают вырабатывать ретикулоциты (клетки-предшественники эритроцитов), что приводит к их увеличению. Это объясняет развитие симптомов анемии и гепатоспленомегалии (увеличение печени и селезенки) [7] .

Продуктом распада эритроцитов является непрямой билирубин, желчный пигмент. Билирубин – токсический фермент, повреждающий ткани головного мозга, печени, легких, почек и др. нритическое повышение уровня непрямого билирубина приводит к необратимому поражению мозговых структур - билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухе).

Факторами развития ядерной желтухи являются недоношенность, инфекции, гипоксия (недостаток кислорода у плода), нарушения обмена веществ (низкий или высокий уровень глюкозы в крови), кровоизлияния, прием некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламидов, салицилатов, фуросемида, диазепама и др.) и алкоголя потребление [2] .

Классификация и стадии развития гемолитической болезни

Существует несколько классификаций гемолитической болезни новорожденных [1]. Первый связан с причиной ГБН и зависит от типа иммунологической несовместимости эритроцитов матери и плода:

Классификация по основным клиническим проявлениям:

• Отечная форма (самая тяжелая);
• Желтушная форма (в зависимости от выраженности желтушного синдрома степень ГБН может быть легкой, средней и тяжелой);
• Анемическая форма (чаще всего проявления легкой степени тяжести).

По наличию или отсутствию осложнений:

• Легкий сорт. Включает незначительные клинические проявления или их отсутствие, лабораторные признаки ГБН. При наличии желтушного синдрома детям необходима фототерапия.
• Средний сорт. Включает клинические и лабораторные проявления ГБН. Детям требуется непрерывная фототерапия и, в некоторых случаях, обменная трансфузионная операция.
• Тяжелая степень. Наличие выраженных клинических проявлений с нарушением функционирования органов и систем. Выраженные лабораторные изменения, при которых дети нуждаются в интенсивном лечении и заместительных гемотрансфузиях.

Осложнения гемолитической болезни

Наиболее грозным осложнением гемолитической болезни новорожденных является билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха) [7]. Возникает вследствие токсического действия непрямого билирубина на серое вещество головного мозга (базальные ядра). Эти структуры головного мозга отвечают за двигательную активность, координацию движений и мотивацию в поведении человека. Выделяют 4 фазы ядерной желтухи:

• Первая фаза – билирубиновая интоксикация. Проявляется в первые дни жизни. Женщина может заметить, что ребенок стал вялым: плохо сосет грудь, отказывается от еды, срыгивает, не так эмоционально плачет, как раньше. Вы можете заметить снижение мышечного тонуса, возможны приступы апноэ (остановка дыхания на короткий промежуток времени).
• Вторая фаза – спастическая. Появляется на 3-4-й день болезни. Мальчик занимает вынужденное положение – позу «выставочной собаки». Голова ребенка запрокинута из-за тугоподвижности (скованности) затылочных мышц, отмечается выраженное напряжение мышц конечностей, руки плотно сжаты в кулак, могут появиться судороги, пронзительный крик «мозга». (эмоций нет, крик громкий, пронзительный), ребенок не берет грудь. Повреждение головного мозга на этой стадии необратимо.

• Третья фаза – мнимое благополучие. Появляется через 2-3 месяца после заболевания. Он длится несколько недель. Клинические проявления становятся менее выраженными, желтуха стихает. У родителей складывается впечатление, что ребенок выздоравливает.
• Четвертая фаза – период формирования клинических проявлений. Появляется на 3-5 месяце жизни/болезни. Появляются грубые неврологические расстройства: параличи, парезы (снижение мышечной силы), тугоухость, задержка развития и др

Диагностика гемолитической болезни

Диагноз ГБН можно заподозрить еще внутриутробно: на основании анамнеза, данных УЗИ и лабораторных данных.

Женщинам, имеющим отрицательный резус-фактор при беременности, необходимо сдавать анализ крови на титры антител (титр анти-D антител) в динамике: при постановке на учет в женской консультации и во время беременности не менее трех раз [4]. Увеличение этого титра может свидетельствовать о том, что у плода уже развивается гемолитическая болезнь.

Неинвазивным методом диагностики гемолитической болезни является УЗИ плода. При этом исследовании уже в матке можно заподозрить отечную форму ГБН.

По оценке кровотока средней мозговой артерии при допплерографии также можно заподозрить это заболевание: при анемии скорость кровотока в средней мозговой артерии будет выше нормы [1] .

Сразу после рождения детям с риском развития гемолитической болезни показано определение группы крови и концентрации общего билирубина в пуповинной крови. Младенцы, не соответствующие группе крови или резус-фактору матери, несколько раз осматриваются медицинским персоналом в течение первого дня жизни [8]. У детей с ГБН уровень билирубина резко возрастает в ближайшие 72 ч после рождения, прирост в час колеблется от 0,85 до 3,4 мкмоль/л.

В палате совместного пребывания сама мать может обратить внимание на пожелтение кожи, видимых слизистых оболочек и склер в первые сутки, а иногда и часы жизни, желтуха будет прогрессировать. Также можно заметить бледность кожи и слизистых оболочек.

При подозрении на ГБН неонатолог проводит ряд лабораторных исследований для подтверждения заболевания и определения его формы:

• Общие анализы крови. Можно увидеть анемию (уменьшение количества эритроцитов), ретикулоцитоз (увеличение количества предшественников эритроцитов), изменение формы эритроцитов.
• Химия крови. Наблюдают прогрессирующее повышение уровня непрямого билирубина, снижение уровня альбуминов и др
• Серологические тесты (реакция Кумбса). Прямая проба Кумбса (прямая антиглобулиновая проба) – определение антител, прикрепленных к поверхности эритроцитов. Выраженный положительный результат пробы Кумбса указывает на наличие ГБН по резус-фактору. При групповой несовместимости проба Кумбса слабо положительная в первые сутки и отрицательная через 2-3 дня. Непрямой тест Кумбса: определение антител к эритроцитам в сыворотке крови. Он более чувствителен и применяется в отдельных случаях, когда причину разрушения эритроцитов установить трудно [9] .

Гемолитическая болезнь новорожденных необходимо отличать от других заболеваний:

• Наследственная гемолитическая анемия;
• Постгеморрагическая анемия;
• Неиммунная водянка плода;
• TORCH-инфекции: токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, парвовирус В19, сифилис;
• Нарушения обмена веществ: галазтоземия (избыток галактозы и ее метаболитов), гипотиреоз (дефицит гормонов щитовидной железы), тирозинемия (недостаток фермента, необходимого для метаболизма аминокислоты тирозина).

Лечение гемолитической болезни

В лечении гемолитической болезни новорожденных применяют два подхода: консервативный (фототерапия и инфузионная терапия внутривенными иммуноглобулинами) и оперативный (обменные трансфузионные операции) [3] .

Основными критериями выбора лечебной тактики являются: форма гемолитической болезни новорожденного, степень тяжести анемии, уровень билирубина и его почасовое повышение.

При отечной форме ГБН тактика врача будет зависеть от тяжести состояния ребенка. Как правило, ребенку с этой формой заболевания необходима стабилизация общего состояния (выполнение искусственной вентиляции легких, коррекция метаболических нарушений и др.) с повторными заместительными гемотрансфузиями [1] .

Наиболее эффективным и безопасным методом лечения ГБН является фототерапия [2]. Этот метод основан на лечебном действии ультрафиолетовых лучей с длиной волны 450-500 нм. УФ-лучи проникают через кожу ребенка и способствуют образованию нетоксичной водорастворимой формы билирубина, которая затем выводится из организма с физиологическими функциями. Это снижает уровень билирубина в крови ребенка и защищает организм от его токсического воздействия

С первых часов установления диагноза фототерапию следует проводить непрерывно. При этом источник света должен находиться на расстоянии не более 50 см от ребенка. Во время процедуры кожа новорожденного должна быть максимально открыта: желательно оставить ребенка в пеленке, а его прикрыть глаза со светонепроницаемыми линзами.

При интенсивной фототерапии потеря жидкости организмом новорожденного увеличивается на 20%. Восполнить запас жидкости можно с помощью инфузионной терапии (внутривенное введение) или более частого прикладывания к груди (при недостаточной выработке молока необходимо докармливать ребенка) [1] .

Введение высоких доз внутривенных иммуноглобулинов позволяет уменьшить разрушение эритроцитов, что снижает количество обменных трансфузий (ОБЭ). Введение этого препарата возможно в течение первых трех дней жизни с интервалом 12 часов [1] .

Заместительная гемотрансфузионная операция проводится при тяжелых формах гемолитической болезни новорожденных. Его цель – предупреждение развития билирубиновой энцефалопатии путем выведения из организма ребенка непрямого билирубина [1]. ОЗКП проводится в детской реанимации или реанимационном отделении с соблюдением всех правил асептики и антисептики.

Обменное переливание проводят через стерильный катетер, введенный в вену пуповины. Суть операции заключается в медленном фракционном удалении крови из организма новорожденного с последующим поочередным замещением эритроцитарной массой и донорской плазмой в равных количествах.

При выполнении ОЗК возможно развитие осложнений: гематологических, инфекционных, метаболических, системных, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Прогноз. Профилактика

Профилактика этого заболевания может быть специфической и неспецифической.

Неспецифическая профилактика: планирование семьи, индивидуальный подбор компонентов крови для трансфузий (переливания компонентов крови) до беременности, ультразвуковой скрининг при беременности, профилактика абортов [8] .

Специфическая профилактика заключается во введении женщинам, имеющим резус-положительного ребенка, человеческих антирезусных Rh0 (D) иммуноглобулинов. Эту процедуру проводят беременным на сроке 28-30 недель и в первые 72 часа после родов [5] . Иммуноглобулин быстро покрывает резус-положительные эритроциты плода, попавшие в кровоток матери, после чего они уже не распознаются иммунной системой матери как чужеродные и не вызывают образования антител. Это лечение обычно предотвращает развитие гемолитической болезни новорожденных.

Прогноз. Более 90% детей, получивших своевременное лечение, в дальнейшем не имеют неврологических расстройств.