Опиоиды, их аналоги и антагонисты
К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч algos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью уменьшать или устранять ощущение боли.
Анальгезирующее действие проявляют вещества, имеющие различное химическое строение и осуществляемое по различным механизмам. Современные обезболивающие делятся на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, обладающие, как правило, сильным обезболивающим действием, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие привыкания (наркомании). Ненаркотические обезболивающие действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости – наркомании.
Опиоидам свойственна выраженная анальгетическая активность, что позволяет использовать их в качестве высокоэффективных анальгетиков в различных областях медицины, особенно при травмах, хирургических вмешательствах, ранах и др., а также при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, и т. д.). Оказывая особое влияние на центральную нервную систему, опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным его недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.
К этой группе анальгетиков относятся природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получают по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов ее структуры или ее упрощением. Вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон), также были получены путем химической модификации молекулы морфина).
В зависимости от выраженности обезболивающего действия и побочных эффектов препараты отличаются друг от друга, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химических свойств и, следовательно, с взаимодействием с рецепторами, участвующими в осуществлении их фармакологического действия.
Открытие в 1970-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов, энкефалинов и эндорфинов, сыграло важную роль в понимании нейрохимических механизмов действия опиатов. Опиоидные рецепторы сосредоточены преимущественно в центральной нервной системе, но встречаются и в периферических органах и тканях. В головном мозге опиоидные рецепторы находятся преимущественно в структурах, непосредственно связанных с передачей и кодированием болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2-(каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), обладающие различной функциональное значение.
В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидные препараты делят на:
– агонисты (активируют все виды рецепторов) – морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;
– частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) – бупренорфин;
– агонисты-антагонисты (активируют каппа – и сигма-рецепторы и блокируют мю – и дельта-опиатные рецепторы) – пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и не применяется как анальгетик);
– антагонисты (блокируют все виды опиатных рецепторов) – налоксон, налтрексон.
В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы в кору головного мозга.
В медицинской практике используются различные опиоиды. Кроме морфина созданы его пролонгированные лекарственные формы. Из этой группы также получено значительное количество высокоактивных синтетических анальгетиков (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «аддиктивного потенциала» (способности вызывать привыкание).
При интоксикации или передозировке наркотическими анальгетиками применяют антагонисты, блокирующие все виды опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон).
Аналептическими средствами и антагонистами “опиатных” рецепторов
ЭНДОГЕННЫЕ ОПИАТНЫЕ И МОРФИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ: НОВЫЙ ПОДХОД К ИССЛЕДОВАНИЮ МОЗГА
МЭ Вартанян, П. П. Лидермен (1978)
Природа и механизм взаимодействия нервных клеток с физиологически активными соединениями были и остаются одной из фундаментальных проблем нейробиологии. Эта проблема ставит перед исследователями такие важные вопросы, как степень специфичности такого взаимодействия, многообразие модальностей физиологической активности веществ, определяющих специфичность ответа, характер клеточных и молекулярных механизмов, формирующих эту специфичность. Понимание того, как нейроны избирательно реагируют на широкий спектр химических стимулов, как эндогенных, так и экзогенных, во многом зависит от решения этих проблем.
Многочисленные исследования последних лет убедительно продемонстрировали выраженную функциональную неоднородность нейронов головного мозга. Природа этой неоднородности связана со способностью различных нейронов «узнавать» и «запоминать» соответствующие химические раздражители.
Поиски молекулярных и субклеточных субстратов нейронов, определяющих их способность узнавать химические структуры, привели к возникновению представлений о нейрональных рецепторах.
В целом понятие «клеточный рецептор» нейрона связывают с небольшими участками поверхностной оболочки нервных клеток, которые специфически связываются (на основе стереохимических взаимодействий) с соответствующими физиологически активными веществами. Именно специфика такого связывания определяет физиологическую реакцию нервной клетки на то или иное химическое соединение.
Конечно, не все физиологические реакции нервной клетки основаны на взаимодействии «рецепторного типа». Такие вещества, как, например, спирт, общие анестетики, проникая в нервную ткань, не связываются избирательно с каким-то особым нейроном или участками его наружной оболочки, а взаимодействуют с клетками относительно равномерно, по всей их поверхности. В связи с этим можно предположить, что рецепторный тип клеточного ответа представляет собой узкоспециализированный и эволюционно выработанный нейрональный ответный механизм, обеспечивающий специфические физиологические ответы на химическую стимуляцию мозговой активности.
Однако за последние 2 года резко возросло количество исследований опиоидных рецепторов, или рецепторов морфина, как их иногда называют (см обзорные статьи Снайдера, Костерлица и др и Гюллемина).
Существование рецепторных участков на поверхностных мембранах нейронов с высоким сродством к молекулам морфина было впервые продемонстрировано в 1973 г. Вслед за этим открытием было показано, что такие рецепторы морфина существуют в ткани головного мозга не только человека, но и всех млекопитающих. Это открытие поставило вопрос о физиологическом значении существования рецепторов морфина в головном мозге.
Если их появление в мозгу человека можно было как-то объяснить многовековым употреблением морфина и встречающихся в природе морфиноподобных веществ, то для каких функций предназначены морфиновые (опиоидные) рецепторы в головном мозге животных, оставалось неясным. Этот вопрос побудил нескольких исследователей размышлять о возможном существовании «эндогенных опиатов» и подтолкнул их к поиску таких соединений в организме человека и животных.
Сегодня без особого риска преувеличения можно утверждать, что открытие опиатных рецепторов и ряда опиатоподобных соединений эндогенной природы заложило основу для принципиально нового раздела нейробиологии, открыв большие перспективы в исследованиях нейробиологии функций центральной нервной системы и ее химической регуляции, а, следовательно, и в области психофармакологии.
Эти открытия также закладывают основу для новых подходов к изучению этиологии и патогенеза не только наркомании, но и широкого круга нервных и психических заболеваний, поскольку принцип опиатных рецепторов может иметь универсальный характер для физиологических процессов, развивающихся в центральной нервной системе нервная система.
За последние 4 года в этой области уже накоплен важный экспериментальный материал, который требует систематизации и осмысления.
Теоретические предпосылки возможного существования опиатных рецепторов в мозге человека и животных существовали еще до 1973 г. Основные из них следующие. Все агонисты опиатов, то есть вещества, вызывающие эффекты, сходные с действием морфина, сходны с последними по своему химическому строению. Только левовращающие изомеры этих соединений обладали фармакологической активностью. Иными словами, для возникновения фармакологического эффекта необходима была определенная пространственная организация молекул, обеспечивающая их взаимодействие с клеткой по типу «ключ на закрытие». Предполагалось, что функцию «блокады» в этом случае выполняют гипотетические опиатные рецепторы, расположенные на поверхности нервной клетки. Кроме, было показано, что небольшие изменения в структуре молекулы агониста морфина придают ему свойства антагониста, способные полностью блокировать фармакологические эффекты, вызываемые самим морфином. На основе химических структурных аналогий было создано значительное количество синтетических морфиноподобных соединений, некоторые из которых обладали фармакологической активностью, превышающей активность морфина более чем в 10 000 раз (примером является эторфин, вызывающий эйфорию и уменьшающий болевые явления у дозы равные 0,0001 г). Понятно, что появление фармакологических эффектов, вызываемых такими ничтожными дозами вещества, возможно лишь при наличии на поверхности нервных клеток высокоспецифичных и чувствительных структурных образований, способных воспринимать «сигналы» такие слабые химические вещества способны полностью блокировать фармакологические эффекты, вызываемые самим морфином. На основе химических структурных аналогий было создано значительное количество синтетических морфиноподобных соединений, некоторые из которых обладали фармакологической активностью, превышающей активность морфина более чем в 10 000 раз (примером является эторфин, вызывающий эйфорию и уменьшающий болевые явления у дозы равные 0,0001 г). Понятно, что появление фармакологических эффектов, вызываемых такими ничтожными дозами вещества, возможно только при наличии высокоспецифичных и чувствительных структурных образований на поверхности нервных клеток, способных воспринимать такие слабые химические «сигналы», способные полностью блокировать фармакологические эффекты, вызванные самим морфином. На основе химических структурных аналогий было создано значительное количество синтетических морфиноподобных соединений, некоторые из которых обладали фармакологической активностью, превышающей активность морфина более чем в 10 000 раз (примером является эторфин, вызывающий эйфорию и уменьшающий болевые явления у дозы равные 0,0001 г). Понятно, что появление фармакологических эффектов, вызываемых такими ничтожными дозами вещества, возможно лишь при наличии высокоспецифичных и чувствительных структурных образований на поверхности нервных клеток, способных воспринимать такие слабые химические «сигналы» некоторых из них y они обладали фармакологической активностью, большей, чем у морфина, в 10 000 раз (примером может служить эторфин, вызывающий эйфорию и уменьшающий болевые явления в дозах, равных 0,0001 г). Понятно, что появление фармакологических эффектов, вызываемых такими ничтожными дозами вещества, возможно лишь при наличии высокоспецифичных и чувствительных структурных образований на поверхности нервных клеток, способных воспринимать такие слабые химические «сигналы» некоторых из них y они обладали фармакологической активностью, большей, чем у морфина, в 10 000 раз (примером может служить эторфин, вызывающий эйфорию и уменьшающий болевые явления в дозах, равных 0,0001 г). Понятно, что появление фармакологических эффектов, вызываемых такими ничтожными дозами вещества, возможно лишь при наличии высокоспецифичных и чувствительных структурных образований на поверхности нервных клеток, способных воспринимать столь слабые химические «сигналы».
Все эти факты привели исследователей к мысли о существовании на поверхности нервных клеток специализированных участков, то есть нейрональных рецепторов.
Первые и наиболее убедительные доказательства существования опиатных рецепторов в головном мозге были получены при изучении характера связывания молекул морфина нервной тканью. Оказалось, что только около 2% всего морфина, связывающегося с нервной тканью, образует стереохимические (специфические) связи с фрагментами мембран нервных клеток. Это минимальное количество специфически связывающихся молекул морфина очень затрудняло их количественную оценку.
Эти трудности были преодолены путем разработки соответствующих чувствительных методов, позволяющих одновременно измерять фармакологическую активность морфина и количественно определять количество его молекул, специфически связывающихся с клеточными рецепторами. В качестве объекта использовали препарат кишечника морской свинки, клетки которого имеют опиатные рецепторы. Принцип предлагаемого метода заключался в том, что в условиях in vitro меченый антагонист морфина – налоксон (N-аллилнороксиморфин) инкубировали радиоактивно (с высокой удельной активностью метки) вместе с указанным препаратом. В то же время налоксон вытеснял из ткани только те молекулы морфина, которые ранее были специфически связаны с клеточными рецепторами, оставляя незатронутыми неспецифически связанные молекулы.
В результате этих экспериментов была установлена достоверная корреляция между выраженностью фармакологического действия препаратов морфина и степенью их специфического связывания. Эти данные стали последним экспериментальным доказательством существования опиатных рецепторов. Аналогичные результаты были получены с использованием фрагментов клеточных мембран головного мозга крысы.
Также было обнаружено, что ионы натрия существенно влияют на связывание, точнее, значительно снижают сродство рецептора к опиатным агонистам и незначительно (или совсем не изменяют) его сродство к антагонистам морфина. На основании этих исследований, а также изучения связывания агонистов морфина с опиатными рецепторами и углубленного изучения свойств последних стало ясно, что сам рецептор может находиться в двух разных конформационных состояниях и содержать более чем одна точка (конкретный сайт), которая служит для связывания молекул агониста и антагониста морфина. Конформационное состояние рецептора определяется прежде всего концентрацией ионов натрия в среде, окружающей клетку. Это открытие имеет не только большое теоретическое значение, но и практическое. Дело в том, что все обезболивающие, которые по отношению к натрию ведут себя как морфин, также обладают всеми нежелательными вторичными свойствами морфина, то есть способны вызывать к ним привыкание. Эта закономерность создает возможность экспресс-тестирования вновь синтезированных анальгетиков на отсутствие вредных побочных эффектов. Для этого, по Снайдеру, достаточно определить натриевый индекс этого анальгетика, то есть выяснить, как ионы натрия влияют на его фиксацию тканями. Если этот эффект выражен слабо, а сам анальгетик оказывается достаточно эффективным по всем остальным показателям, то, не прибегая к дополнительным кропотливым исследованиям, могут быть рекомендованы для использования в медицинской практике, способны вызывать привыкание. Эта закономерность создает возможность экспресс-тестирования вновь синтезированных анальгетиков на отсутствие вредных побочных эффектов. Для этого, по Снайдеру, достаточно определить натриевый индекс этого анальгетика, то есть выяснить, как ионы натрия влияют на его фиксацию тканями. Если этот эффект выражен слабо, а сам анальгетик оказывается достаточно эффективным по всем остальным показателям, то, не прибегая к дополнительным кропотливым исследованиям, можно рекомендовать его применение в медицинской практике, способное вызвать привыкание. Эта закономерность создает возможность экспресс-тестирования вновь синтезированных анальгетиков на отсутствие вредных побочных эффектов. Для этого, по словам Снайдера, достаточно определить натриевый индекс этого анальгетика, т е выяснить, как ионы натрия влияют на его фиксацию тканями. Если этот эффект слабо выражен, а сам анальгетик оказывается достаточно эффективным по всем остальным показателям, то, не прибегая к дополнительным кропотливым исследованиям, можно рекомендовать его применение в лечебной практике, достаточно определить натриевый индекс этого обезболивающее, то есть выяснить, как ионы натрия влияют на их связывание с тканями. Если этот эффект слабо выражен, а сам анальгетик оказывается достаточно эффективным по всем остальным показателям, то, не прибегая к дополнительным кропотливым исследованиям, можно рекомендовать его применение в лечебной практике, достаточно определить натриевый индекс этого обезболивающее, а именно выяснить, как ионы натрия влияют на их связывание с тканями. Если этот эффект выражен слабо, а сам анальгетик оказывается достаточно эффективным по всем остальным показателям, то, не прибегая к дополнительным трудоемким исследованиям, его можно рекомендовать для использования в медицинской практике.
В нескольких исследованиях тщательно проанализировано распределение опиатных рецепторов в головном мозге человека и животных различных видов. С этой целью измеряли связывание меченого препарата, как правило, с помощью гомогенатов из различных отделов нервной системы или применяли различные модификации авторадиографического метода. Обобщая результаты этих исследований, можно утверждать, что распределение опиатных рецепторов соответствует палеоспиноталамическому пути передачи боли. Они сосредоточены, в частности, в миндалевидном теле, в стриатуме и в гипоталамусе. В спинном мозге опиатные рецепторы располагаются в виде плотного тяжа, который соответствует желатинозной субстанции. Его концентрация также высока в задней области.
Как уже было сказано, открытие в головном мозге спинальных опиатных рецепторов для веществ экзогенного происхождения привело к предположению о существовании эндогенных опиатоподобных соединений и стимулировало соответствующие исследования, результатом которых стало открытие ряда физиологически эндогенно активных средства с опиатоподобной активностью. Огромная, но далеко идущая экспериментальная работа и создание изящных методических приемов позволили обнаружить в тканях головного мозга такие естественные эндогенные опиатоподобные соединения, как энкефалины. Они оказались двумя сходными по структуре пентапептидами, состоящими из 5 аминокислотных остатков. Один из них, называемый метионин-энкефалином, содержит остатки тирозина, глицина, фенилаланин и метионин расположены последовательно, а в другом, называемом лейцин-энкефалиновым, пятый аминокислотный остаток представлен лейцином. Вторичная и третичная структура энкефалинов в настоящее время интенсивно изучается.
В последние годы проведено большое количество исследований по изучению распределения энкефалинов в головном мозге животных различных видов: обезьян, крыс, млекопитающих различных видов. Установлена также субклеточная локализация энкефалинов. С помощью высокочувствительных иммунологических методов (меченые антитела к энкефалинам) убедительно показано, что распределение энкефалинов в тканях мозга повторяет распределение опиатных рецепторов. Интересно, что, помимо тканей головного мозга, высокая концентрация энкефалинов обнаружена в эпителии желудочно-кишечного тракта позвоночных, что, по-видимому, объясняется филогенетической близостью пищеварительной и нервной систем. Природа взаимодействия энкефалинов с рецепторами представляется сложной. Следовательно, энкефалин-связывающие рецепторы, обнаруженные в стенке ушной артерии кролика, были неспособны связывать морфин. Это указывает на субстратную гетерогенность типов опиатных рецепторов в нервной системе. Различная чувствительность энкефалинергических нейронов в разных отделах нервной системы, выявленная в настоящее время, также объясняется предположением о наличии в организме различных типов опиатных рецепторов. Сообщается, например, что популяция опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и в семявыносящих протоках отличаются друг от друга. Авторы работы считают, что В связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для комплексного изучения фармакологических свойств опиатно-активных соединений, особенно пептидной структуры, необходимо параллельное использование нескольких модельных тест-объектов. Это указывает на субстратную гетерогенность типов опиатных рецепторов в нервной системе. Различная чувствительность энкефалинергических нейронов в разных отделах нервной системы, выявленная в настоящее время, также объясняется предположением о наличии в организме различных типов опиатных рецепторов. Сообщается, например, что популяция опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и в семявыносящих протоках отличаются друг от друга. Авторы работы считают, что В связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для комплексного изучения фармакологических свойств опиатно-активных соединений, особенно пептидной структуры, необходимо параллельное использование нескольких модельных тест-объектов. Это указывает на субстратную гетерогенность типов опиатных рецепторов в нервной системе. Различная чувствительность энкефалинергических нейронов в разных отделах нервной системы, выявленная в настоящее время, также объясняется предположением о наличии в организме различных типов опиатных рецепторов. Сообщается, например, что популяция опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и в семявыносящих протоках отличаются друг от друга. Авторы работы считают, что В связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для комплексного изучения фармакологических свойств опиатно-активных соединений, особенно пептидной структуры, необходимо параллельное использование нескольких модельных тест-объектов. Различная чувствительность энкефалинергических нейронов в разных отделах нервной системы, выявленная в настоящее время, также объясняется предположением о наличии в организме различных типов опиатных рецепторов. Сообщается, например, что популяция опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и в семявыносящих протоках отличаются друг от друга. Авторы работы считают, что из-за сложности и неоднородности опиатных рецепторов Для комплексного изучения фармакологических свойств опиатно-активных соединений, особенно пептидной структуры, необходимо параллельное использование нескольких модельных тест-объектов. Различная чувствительность энкефалинергических нейронов в разных отделах нервной системы, выявленная в настоящее время, также объясняется предположением о наличии в организме различных типов опиатных рецепторов. Сообщается, например, что популяция опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и в семявыносящих протоках отличаются друг от друга. Авторы работы считают, что в связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для всестороннего изучения фармакологических свойств соединений с опиатной активностью, особенно пептидной структуры, необходимы Необходимо параллельное использование нескольких модельных тест-объектов, так как популяции опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и семявыводящем протоке отличаются друг от друга. Авторы статьи считают, что в связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для комплексного изучения фармакологических свойств опиатно-активных соединений, особенно пептидной структуры, необходимо параллельное использование нескольких модельных тест-объектов, популяции опиатных рецепторов в препарате кишечника морской свинки и в семявыносящих протоках отличаются друг от друга. Авторы работы считают, что в связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для всестороннего изучения фармакологических свойств соединений, обладающих опиатной активностью.
В многочисленных экспериментах, проведенных на модельных системах и у животных различных видов, энкефалины выявили все характерные свойства морфина: их (внутрижелудочковое) введение животным вызывало обезболивание, которое устранялось соответствующими антагонистами морфина, а также появление зависимость. Синтетические полипептиды, близкие по структуре к энкефалинам, также обладали сходными свойствами. Весьма показательны работы, выполненные с применением микроэлектродной техники для отведения электрической активности. В одном из них ионофоретическое воздействие морфина или метионин-энкефалина на таламические ноцицептивные нейроны крыс подавляло их спонтанную и глутамат-индуцированную электрическую активность и предотвращало активирующий эффект болевой стимуляции. Аналогичный эффект действия энкефалинов наблюдался и при регистрации спонтанной электрической активности клеток коры головного мозга крыс, возбудимых глутаматом. Налоксон (антагонист морфина), который не модифицировал спонтанную активность нейронов, полностью устранял действие энкефалинов. В той же работе было замечено, что у крыс с толерантностью и зависимостью от морфина энкефалин не влияет на спонтанную и индуцированную глутаматом электрическую активность. Интересные результаты были получены при изучении действия энкефалинов морфина, метионина и лейцина на нейроны спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают концепцию энкефалинов как эндогенных лигандов стереоспецифических опиатных рецепторов, не изменяющих спонтанную активность нейронов, полностью устранял действие энкефалинов. В той же работе было замечено, что у крыс с толерантностью и зависимостью от морфина энкефалин не влияет на спонтанную и индуцированную глутаматом электрическую активность. Интересные результаты были получены при изучении действия энкефалинов морфина, метионина и лейцина на нейроны спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают концепцию энкефалинов как эндогенных лигандов стереоспецифических опиатных рецепторов, не меняющих спонтанную активность нейронов, полностью устраняющих действие энкефалинов. В той же работе было замечено, что у крыс с толерантностью и зависимостью от морфина энкефалин не влияет на спонтанную и индуцированную глутаматом электрическую активность. Интересные результаты были получены при изучении действия энкефалинов морфина, метионина и лейцина на нейроны спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как об эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как об эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как об эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как об эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов метионина и лейцин-энкефалинов в нейронах спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают представление об энкефалинах как об эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов.
Характерной чертой катаболизма энкефалинов является необычно высокая скорость его деградации в тканях мозга и крови. Так, период полураспада энкефалинов в крови крыс составляет около 2 минут. При введении энкефалина в желудочки головного мозга 90% распадались менее чем за 1 мин. Эта быстрая деградация, по-видимому, имеет большое физиологическое значение, поскольку скорость деградации энкефалинов соответствует продолжительности их физиологического действия in vivo.
При оценке срока годности энкефалинов необходимо учитывать возможность образования из них модифицированных пептидов, обладающих сходными с опиатами свойствами, но устойчивых к действию пептидаз.
Возвращаясь к обсуждению вопроса о механизмах действия энкефалинов в центральной нервной системе, прежде всего следует отметить, что эти исследования только начинаются. Получены две группы фактов, позволяющих наметить определенные пути решения этой проблемы.
В исследованиях электрофизиологического круга, проведенных с помощью микроэлектродной методики регистрации электрической активности отдельных нейронов, установлено, что действие энкефалинов не связано с гиперполяризацией постсинаптической мембраны, т е не аналогично действию энкефалинов, тормозных медиаторов. Энкефалины, высвобождаемые из энкефалинергических окончаний нейронов, скорее всего, связываются с опиатными рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране, что приводит к снижению их проницаемости для ионов натрия, вследствие прямого действия на опиатные каналы натриевой мембраны. Однако есть данные, свидетельствующие о том, что пресинаптические мембраны нейронов также содержат опиатные рецепторы и что, следовательно,
Его деполяризация. Деполяризация пресинаптической мембраны приведет к уменьшению амплитуды импульсов, исходящих от тела нейрона, и, следовательно, к уменьшению количества медиатора, выбрасываемого в синаптическую щель. Таким образом, полученные в настоящее время данные позволяют предположить существование нескольких путей влияния энкефалинов на физиологическую активность нейрона.
Группа исследований биохимического круга, проведенных в условиях культуры нервной ткани и на срезах головного мозга, позволила установить, что состояние опиатного рецептора, то есть связывание с ним опиатов или энкефалинов, существенно влияет на метаболизм y нескольких наиболее важных активных веществ клетки.
Предполагается, что опиоидные рецепторы расположены в непосредственной близости от фермента аденилатциклазы, который находится в плазматической мембране нервной клетки. Связывание опиатов или энкефалинов с рецепторами вызывает появление определенных конформационных перестроек в мембране, что вызывает снижение активности аденилатциклазы и снижение уровня циклического АМФ (цАМФ) в клетке, что определяет фармакологию действие опиатов. При длительном воздействии последних происходит адаптация клетки к ним: значительно возрастает содержание аденилатциклазы, но поскольку большая часть молекул фермента в этих условиях неактивна, в клетке восстанавливается и поддерживается нормальная концентрация цАМФ. Это должно быть сутью проявления толерантности.
Эту схему, разработанную Snyder et al., нельзя считать исчерпывающей. Однако не вызывает сомнений, что уже проделана большая экспериментальная работа по выявлению механизма действия опиатов и энкефалинов на ЦНС. Естественно, что в данном случае открытие молекулярных механизмов действия опиатов в некотором смысле определило наше понимание физиологических функций, которые их эндогенные аналоги выполняют в ЦНС. Ситуация еще более осложнилась в связи с открытием в ткани головного мозга ряда других эндогенных соединений, например энкефалинов, обладающих выраженными опиатоподобными свойствами.
В 1975 г при изучении экстрактов из гипофиза было обнаружено, что они содержат субстрат, обладающий опиатоподобным действием. В то же время удалось заметить, что метионин-энкефалин точно соответствует по строению своих аминокислотных остатков небольшому фрагменту молекулы гипофизарного гормона – (3-липотропину). Выделение и изучение его различных фрагментов и, в частности, было показано, что фрагмент, содержащий 31 аминокислотный остаток, содержит сайт, идентичный молекуле метионин-энкефалин, и что этот фрагмент обладает выраженным опиатоподобным действием. Этот фрагмент был назван бета-эндорфином (аббревиатура термина «эндогенный морфин»). В настоящее время изучены физико-химические свойства этого соединения, его вторичная структура. Фармакологическая активность бета-эндорфина очень высока. При введении в мозг животных он оказывался в 50-100 раз более активным анальгетиком, чем морфин, и в 3 раза активнее морфина при внутривенном введении. При систематическом введении в организм бета-эндорфина наблюдалось развитие толерантности и привыкания, а его действие полностью блокировалось введением специфического антагониста морфина — налоксона.
Открытие активного эндогенного морфиноподобного соединения привлекло внимание большого числа исследователей к этой проблеме и привело к идентификации и выделению двух других активных опиатоподобных пептидов, названных α – и γ-эндорфинами. Структуры этих полипептидов вновь оказались идентичными некоторым участкам молекулы (3-липотропин (61-76 и 61-77 аминокислотных остатков соответственно). Физиологическая активность этих пептидов была разной. Эндорфин в опытах на животных имел обезболивающее и транквилизирующее действие, то у-эндорфин при введении крысам вызывал развитие у них агрессивного поведения.
Столь существенное различие в действии полипептидных молекул, отличающихся друг от друга лишь небольшим числом аминокислотных остатков, указывает на возможное существование в мозгу новой и очень тонкой системы химической модуляции поведения.
Большой интерес представляют исследования, посвященные изучению взаимодействия эндорфинов с другими физиологическими нейромедиаторными системами. В частности, было показано, что бета-эндорфин взаимодействует с дофаминовой системой в стриарной области мозга, подавляя высвобождение дофамина в срезах тканей, что происходит в условиях высокой концентрации калия.
Немаловажное физиологическое значение имеют данные о высвобождении эндорфинов из тканевых депо под влиянием электростимуляции различных органов. Например, было обнаружено, что электрическая стимуляция подвздошной кишки морской свинки приводит к подавлению сокращения продолговатого мозга. Поскольку этот эффект полностью устранялся антагонистами опиатных рецепторов налоксоном и налтрексоном, было высказано предположение, что морфиноподобные пептиды высвобождаются в условиях электростимуляции.
До сих пор остается открытым вопрос об источниках эндорфинов и энкефалинов в тканях головного мозга. На первый взгляд кажется естественным предположить, что оба являются продуктами деградации (3-липотропина и, образуясь в гипофизе, затем попадают в другие отделы головного мозга. Однако большинство исследователей считают это предположение необоснованным б – эндорфин, и р-липотропин в них вообще не обнаружены. Сам факт проникновения этих соединений из гипофиза в головной мозг, исходя из анатомических связей этих органов, следует считать маловероятным, в настоящее время вопрос о связи между эндорфинами гипофиза и энкефалинами мозга остается совершенно неясным.
Вскоре после открытия энкефалинов и эндорфинов было высказано предположение, что изменения метаболизма этих соединений могут быть одним из звеньев патогенеза различных нарушений психической деятельности человека, в том числе таких заболеваний, как шизофрения, депрессивные состояния и др. в течение 1976—1977 г имел место ряд сообщений о попытках проверки этого предположения путем клинического изучения роли эндорфинов в патогенезе шизофрении и аффективных психозов. Проведенное исследование базировалось на двух подходах.
В первой группе этих исследований была предпринята попытка количественного определения содержания эндорфинов в спинномозговой жидкости больных. Так, при исследовании спинномозговой жидкости у лиц, страдающих шизофренией, обнаружено повышение уровня эндорфинов, которое в процессе лечения снизилось до нормы. Однако предварительный характер сообщения и недостаточное количество обследованных больных не позволяют пока однозначно оценить эти результаты. Только новые исследования, проведенные более чувствительными и адекватными методами определения содержания эндорфинов в тканях и жидкостях организма больных, решат эту проблему.
В связи с приведенными выше данными возникла и идея использования эндорфинов для воздействия на различные психопатологические состояния у больных. Внутривенное введение от 1,5 до 6 мг синтетического бета-эндорфина 6 больным депрессией и шизофренией вызвало неоднозначные изменения их психического статуса. У 3 больных шизофренией имелись признаки ухудшения психопатологических проявлений болезни. В то же время больные с депрессией реагировали на введение (3-эндорфина) выраженным, но кратковременным улучшением состояния.
Второй подход заключался в использовании различных антагонистов опиоидных рецепторов для лечения шизофрении и аффективных психозов. Если на самом деле эндорфины или какие-либо другие нейропептиды участвуют в патогенетических механизмах развития психозов, то было бы заманчиво использовать антагонисты рецепторов морфина для их блокирования, предотвращая тем самым действие эндорфинов на рецепторы. В настоящее время несколько таких исследований уже проведены. В некоторых из них были получены противоречивые результаты. Самым серьезным и самым последним исследованием этого круга является работа, основанная на наблюдении за 20 больными шизофренией, 18 из которых не получали никакого фармакологического лечения, 13 находились в остром состоянии. Антагонист морфина налоксон вводили в дозе 4 мг, то есть в 10 раз выше, чем в предыдущих исследованиях. Оценка психического статуса проводилась в двойном слепом контроле. Используя стандартизированные количественные оценки выраженности психопатологических расстройств, можно было наблюдать значительное улучшение психического состояния больных шизофренией, особенно тех, у которых в клинической картине преобладали слуховые галлюцинации.
В другой работе этого круга, основанной на исследовании больных в состоянии депрессии (биполярные и монополярные аффективные психозы), было отмечено, что длительное введение налоксона не приводило к улучшению психического состояния больных, но это значительно повлияло на содержание эндорфинов в спинномозговой жидкости.
Рассматривая результаты этих исследований в общем, можно сказать, что они убедительно свидетельствуют о наличии определенных нарушений в области энкефалинергических нейронов и процессов, связанных с функционированием этих клеток. Поэтому дальнейшее развитие исследований в этом направлении представляется весьма перспективным.
Заканчивая рассмотрение современного состояния проблемы эндогенных опиатов и опиатных рецепторов в головном мозге, необходимо подчеркнуть исключительное значение их открытия для дальнейшего развития наших представлений о тонких механизмах регуляции функций центральной нервной системы система нервная.
На данный момент представляется приемлемым выдвинуть две гипотезы, в рамках каждой из которых обсуждавшиеся выше результаты могут найти удовлетворительное объяснение.
Согласно первому из них, опиатоподобные эндогенные соединения являются разновидностью эндогенных психофармпрепаратов, служащих для поддержания нормального функционирования нервной системы. Поэтому речь идет не об еще одном нейромедиаторе в дополнение к уже известным на сегодняшний день, а о принципиально новой нейромодулирующей физиологической системе головного мозга. С точки зрения сторонников этой гипотезы, многие из известных в настоящее время психотропных средств эффективны лишь в той мере, в какой они являются структурными аналогами еще не идентифицированных модуляторов. Если эта гипотеза верна, исследователи смогут разработать эффективную стратегию поиска активных психотропных препаратов. В последнее время уже появились сообщения об успешном синтезе нескольких полипептидов, близких по структуре к энкефалинам, но с большей фармакологической активностью, чем энкефалины. Весьма вероятно, что развитие этого направления приведет к синтезу соединений, способных оказывать мощное влияние на эмоциональные компоненты психической деятельности человека и поэтому представляющих особый интерес для психиатра.
Согласно второй из этих гипотез, эндорфины и энкефалины могут быть отнесены к классу так называемых нейропептидов, соединений, которые в настоящее время считаются выполняющими не столько регуляторные, сколько специфически-информационные функции в ЦНС, участвуя в приобретение и закрепление новых элементов поведения.
Само существование такого класса соединений еще окончательно не доказано. Однако накапливаются данные о том, что различные пептиды, присутствующие в головном мозге, могут существенно влиять на поведение животных. К ним относятся, например, скотофобин (этот пептид был выделен из мозга крыс, у которых развилась боязнь темноты; при введении интактным животным он вызывал у них выработку аналогичной формы поведения), а также полипептиды из мозга золочения рыб, вызывающие у интактных животных появление других специфических форм поведения (избегание «зеленой» и «синей» камер). Что наиболее интересно, так это то, что эти и другие полипептиды, влияющие на способность к обучению, обостряют зрительное восприятие и т д., это очень маленькие фрагменты гораздо более крупных молекул, которые на физиологическом уровне, т е на уровне всего организма, выполняют функцию гормонов. Следовательно, небольшой фрагмент молекулы AKLT значительно улучшает способность животного к обучению. Полипептиды, фрагменты гормонов вазопрессина и окситоцина, проявляют большую активность. Таким образом, нейропептиды в этом отношении сходны с энкефалинами и эндорфинами, которые, как показано выше, являются фрагментами более крупной молекулы — гормона [i-липотропина, образующегося в гипофизе. Если эти сходства не случайны, то энкефалины (как и эндорфины) могут участвовать в процессах, связанных с обработкой информации. Таким образом, Очень важны результаты работы, показывающие способность фрагментов молекулы АКТГ ингибировать связывание различных алкалоидов опия с опиатными рецепторами. Если эта гипотеза верна, то предполагаемая роль эндогенных опиатоподобных соединений в возникновении патологии психической деятельности человека может оказаться весьма значимой. У исследователей может появиться возможность преднамеренно влиять на поведение человека, в том числе возможность коррекции поведения людей с психическими заболеваниями предполагаемая роль эндогенных опиатоподобных соединений в возникновении патологии психической деятельности человека может быть весьма существенной. У исследователей может появиться возможность преднамеренно влиять на поведение человека, в том числе возможность коррекции поведения людей с психическими заболеваниями предполагаемая роль эндогенных опиатоподобных соединений в возникновении патологии психической деятельности человека может быть весьма существенной. У исследователей может появиться возможность преднамеренно влиять на поведение человека, в том числе возможность коррекции поведения людей с психическими заболеваниями.
Однако проблема химически специфичных нейрональных рецепторов, естественно, не ограничивается их взаимодействием с нейропептидами, а имеет более универсальное значение.
В октябре 1977 года датские исследователи впервые сообщили об обнаружении высокой плотности диазепамовых рецепторов на нервных клетках коры головного мозга человека. Судя по результатам этого исследования, обнаруженные рецепторы, расположенные на мембранах синаптосом, способны очень специфично связывать молекулы диазепама. Эти результаты, наполненные глубоким биологическим значением, должны иметь далеко идущие последствия. Действительно, как можно представить себе существование рецепторов, обладающих сродством к синтетическим фармакологическим соединениям, таким как диазепамы? Другими словами, как эволюция могла «предвидеть» появление в будущем веществ из диазепамового ряда и создание специализированных рецепторных участков на нервных клетках именно для этих веществ? Ответ на этот вопрос следует искать не в недрах эволюции нервной системы, а в масштабах и темпах современных поисков психотропных веществ. Известно, что каждый год тысячи различных химических соединений (синтетических и природных) изучаются на предмет их психотропной активности. Сотни из них проходят стадию доклинических испытаний, и лишь единицы доходят до клиники, обнаруживая выраженную психотропную активность. Поэтому, можно предположить, что этими отдельными эффективными препаратами являются именно те, которые обладают высоким сродством к уже существующим в нервной ткани специфическим рецепторам, проявляющим выраженную психотропную активность. Поэтому можно предположить, что этими отдельными эффективными препаратами являются именно те, которые обладают высоким сродством к уже существующим в нервной ткани специфическим рецепторам, проявляющим выраженную психотропную активность. Поэтому можно предположить, что эти отдельные эффективные препараты как раз и обладают высоким сродством к специфическим рецепторам, уже предсуществующим в нервной ткани можно предположить, что этими отдельными эффективными препаратами являются именно те, которые обладают высоким сродством к уже существующим в нервной ткани специфическим рецепторам, проявляющим выраженную психотропную активность. Поэтому можно предположить, что эти отдельные эффективные препараты как раз и обладают высоким сродством к специфическим рецепторам, уже предсуществующим в нервной ткани можно предположить, что этими отдельными эффективными препаратами являются именно те, которые обладают высоким сродством к уже существующим в нервной ткани специфическим рецепторам, проявляющим выраженную психотропную активность. Поэтому можно предположить, что эти отдельные эффективные препараты как раз и обладают высоким сродством к специфическим рецепторам, уже предсуществующим в нервной ткани.
Развитие таких представлений позволяет надеяться, что в будущем, когда удастся добиться понимания механизмов взаимодействия физиологически активных соединений с рецепторами на клетках головного мозга, перед психофармакологами откроются реальные и эффективные пути для создания новых соединений нейротропные препараты различной специфичности.
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00
ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4