Болезнь “кленового сиропа”

Болезнь “кленового сиропа” у детей

Болезнь кленового сиропа — наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и нарушением обмена аминокислот лейцина, изолейцина и валина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

– 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN – 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Классификация

• вследствие дефицита белка Е3 и сопровождающегося лактоацидозом (митохондриальной болезнью).

Этиология и патогенез

Заболевание обусловлено дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование (вторая стадия катаболизма) лейцина, изолейцина и валина. Этот мультиферментный комплекс имеет сложную структуру и состоит из 4-х белковых соединений: Е1 (субъединицы α и β), Е2 и Е3. Коферментом β-субъединицы E1 является тиаминпирофосфат. Установлено расположение генов, кодирующих отдельные компоненты этого ферментного комплекса: субъединицы E1 α (ген BCKDHA) – 19q13.1-q13.2; α-субъединицы Е1 (ген BCKDHB) – 6p22-p21; белок Е2 (ген DBT) – 1p31; Белок Е3 (ген DLD) – 7q31-q32. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена веществ и накоплением аминокислот с разветвленной цепью, накоплением в биологических жидкостях их производных: 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Возникает дефицит других нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.), страдает их внутриклеточный транспорт, что приводит к нейромедиаторным нарушениям. Важную роль в патогенезе играют кетоацидоз, гипонатриемия, отек и атрофия мозговой ткани, вторичная гипераммониемия, нарушение глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

При заболевании, связанном с дефектом белка Е3, патогенез более сложен. Эта субъединица является компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, комплекса пируватдегидрогеназы и комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы, участвующих в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Дефект этих комплексов приводит к нарушению клеточной биоэнергетики и лактоацидозу, поэтому этот вариант обычно относят к митохондриальным заболеваниям. Схема метаболических нарушений, наблюдаемых при болезни кленового сиропа, представлена ​​в Приложении D1.

Эпидемиология

Диагностика

У грудных детей: резкое ухудшение общего состояния после кормления грудным молоком или смесями (чаще с первых недель жизни), вялость или раздражительность, упорная рвота, отказ от еды, судороги, потеря сознания, кома, цианоз, дыхательная недостаточность.

У детей старше 1 года: задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Для большинства больных характерен специфический запах мочи.

В анамнезе могут быть указания на родственный брак, наличие сибсов со сходными клиническими признаками заболевания, наличие провоцирующих факторов:

• потребление большого количества белковой пищи больным с неустановленным диагнозом или прием натуральной белковой пищи (диетическое нарушение), превышающее переносимость ребенка с подтвержденным диагнозом БКС;

Классическая форма характеризуется тяжелым общим состоянием, генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (пронзительный плач), отказом от пищи, упорной рвотой, гипертонусом мышц, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением ЦНС, сонливостью, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотензией. Обратите внимание на необычный ароматический запах мочи, описываемый как запах кленового сиропа. Заболевание протекает очень тяжело и часто со смертельным исходом (основная причина смерти — отек головного мозга).

В дальнейшем дети будут значительно отставать в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяют мышечную дистонию, пирамидные расстройства, судорожный синдром.

Диагностика болезни кленового сиропа основывается на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с расчетом соотношения лейцин/аланин, определение почечной экскреции органических кислот – 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.

• Рекомендуется определять кислотно-щелочное состояние крови (цитата!) (Сила рекомендации A; уровень доказательности I)

Комментарии: при поступлении ребенка в тяжелом состоянии выявляют метаболический кетоацидоз, гипонатриемию, гипогликемию в крови, сопровождающиеся угрозой отека мозга и требующие интенсивной коррекции выявленных нарушений [1,3,5,6].

• Рекомендуется исследование содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче при подозрении на наследственные нарушения обмена аминокислот и перед началом лечения [1,3,5,6].

Комментарий: определение уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с расчетом соотношения лейцин/аланин, определение с мочой экскреции органических кислот – 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановая Возможные колебания концентрации аминокислот в плазме крови представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Распределение концентраций аминокислот с разветвленной цепью в плазме крови практически здоровых и больных детей с СБК

• Рекомендуется определять высокоспецифичные маркеры заболеваний L-аллоизолейцин и гидроксиизовалериановую кислоту (полученные из накопленных продуктов аномального метаболизма L-изолейцина и кетоизовалериановой кислоты), которые обнаруживаются в крови больных детей [1,3].

• В качестве основных методов подтверждения диагноза рекомендуется использовать тандемную масс-спектрометрию (МС/МС), аминокислотный анализ методом газовой хроматографии.

• Рекомендуется определять первичный молекулярно-генетический дефект в условиях пренатальной и преимплантационной диагностики в информативных семьях [3,5].

Комментарий: для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование в области генов:

Мутации в гене DLD приводят к особой форме болезни, которая считается митохондриальной болезнью. [1,3,4,5].

• МРТ головного мозга рекомендуется для выявления признаков диффузного отека головного мозга (особенно в остром периоде), изменений белого вещества головного мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола головного мозга, внутренней и наружной капсулы [1,3,5].

• Рекомендуются рентгенография, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), УЗИ (УЗИ) органов брюшной полости и почек, по показаниям проводится офтальмоскопия [1,6].

Пациентам с подозрением на болезнь кленового сиропа рекомендуется специализированная консультативная помощь в соответствии с указаниями [1,6].

Комментарии: необходимо всем детям с БКС для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

Комментарии: показано для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогического сопровождения больных детей и их семей.

Дифференциальный диагноз

Ее проводят при гипоксических поражениях нервной системы, внутричерепных кровоизлияниях, внутриутробных инфекциях и наследственных нарушениях обмена веществ, в частности при других формах органической ацидурии.

Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования токсических метаболитов, в основном лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражении тканей головного мозга и внутренних органов при обеспечении анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

• Рекомендуется диетотерапия, которую начинают при подозрении на наследственное нарушение обмена аминокислот сразу после тестирования, не дожидаясь результатов [1, 3, 4, 5].

Комментарии: До тех пор, пока результаты не подтвердят нарушение обмена веществ, потребление белка должно быть ограничено: детям первого полугодия жизни показано только грудное вскармливание или вскармливание детской смесью с низким содержанием белка (1,2-1,3 г/100 мл восстановленного продукта) приемлемый. Для детей старше 6 мес – исключение из рациона высокобелковой пищи (мяса, творога, рыбы) [1, 3, 5, 6].

– строгое ограничение белка из натуральных продуктов питания для снижения потребления аминокислот лейцина, изолейцина, валина до необходимого минимума. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на грудное молоко, детское молоко или соевые смеси, на детей второго полугодия жизни и старше – запрет на введение высокобелковой пищи (мяса, рыбы, творога, яйца, молочные продукты, бобовые и др);

– обязательная компенсация белковой недостаточности за счет применения специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным основным пищевым и энергетическим потребностям ребенка. В начале лечения и при метаболических кризах от 24 до 72 часов (не более!) используйте только специализированную смесь аминокислот;

– гарантировать достаточную энергетическую ценность рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активизации катаболизма;

– дробное кормление без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста ;

– обучить родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

• Рассчитывать общий белок лечебной диеты в межприступный период рекомендуется исходя из потребности возраста ребенка (Приложение Д2), а также с учетом переносимости белка больным в зависимости от формы заболевания и тяжесть вашего течения.

– квота белка натуральных продуктов распределяется с учетом минимальной потребности в патогенно значимых аминокислотах – лейцине, валине, изолейцине (табл. 2) и с учетом содержания лейцина в натуральных продуктах (в 1 г природного белка содержится от 50 до 80 мг лейцина);

– для ребенка разрабатывается индивидуальная диета, в которой естественная норма белка составляет 5-12 г в сутки и обеспечивается низкобелковой пищей (овощами, фруктами, специализированными низкобелковыми кашами и продуктами на основе крахмала);

– для восполнения белковой недостаточности применяют специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина (табл. 3) и индивидуальных аминокислотных добавок валина и изолейцина;

Таблица 2. Оценочные потребности в изолейцине, лейцине и валине у детей с болезнью кленового сиропа в зависимости от возраста*

Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью

Это группа аутосомно-рецессивных аутосомно-рецессивных генетических нарушений, вызванных изменениями в одном гене («менделевские расстройства»), которые легче всего анализировать и лучше всего понять. Если выражение признака требует только. Узнайте больше о нарушениях, вызванных дефицитом одной или нескольких субъединиц дегидрогеназы, активных на втором этапе катаболизма BCAA. Хотя патология встречается достаточно редко, заболеваемость значительна (возможно, 1/200 новорожденных) среди меннонитов.

Клинические проявления включают запах биологических жидкостей, напоминающий запах кленового сиропа (воск имеет особенно сильный запах), и генерализованное заболевание в первые дни жизни, которое начинается с рвоты и вялости и прогрессирует до судорог, комы и смерти, если не лечить. У пациентов с более легкими формами заболевания симптомы могут развиваться только во время стресса (например, при инфекциях, после хирургических вмешательств).

Острая болезнь кленового сиропа может потребовать лечения перитонеальным диализом или гемодиализом наряду с внутривенной гидратацией и питанием (включая ограничение белка и высокие дозы декстрозы). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления отека мозга и острого панкреатита.

Долгосрочное лечение заключается в ограничении потребления аминокислот с разветвленной цепью; однако небольшие количества необходимы для нормальной метаболической функции. Тиамин является кофактором декарбоксилирования, и некоторые пациенты положительно реагируют на высокие дозы тиамина (до 200 мг перорально один раз в день). Должен быть план неотложных мероприятий, как бороться с острым заболеванием, которое может вызвать метаболический криз. Трансплантация печени является излечивающей.

Изовалериановая ацидемия

Третий этап метаболизма лейцина — превращение изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА, стадия дегидрирования. Дефицит этой дегидрогеназы вызывает изовалериановый ацидоз, также известный как синдром потных ног, потому что накопленная изовалериановая кислота выделяет запах, похожий на запах пота.

Острая форма проявляется в первые дни жизни недостаточным питанием, рвотой, респираторным дистресс-синдромом, у детей раннего возраста развивается глубокий метаболический ацидоз вследствие дефицита анионов за счет компенсаторного снижения парциального давления углекислого газа (Рсо2); рН может. Подробнее, Гипогликемия и гипераммониемия. Часто происходит подавление костного мозга. Хроническая перемежающаяся форма может не проявляться в течение нескольких месяцев или лет.

Неотложная терапия изовалериановой ацидемии состоит во внутривенной гидратации и питании (включая высокие дозы декстрозы) и мерах по увеличению почечной экскреции изовалериановой кислоты путем конъюгации с глицином. Если этих мер недостаточно, могут потребоваться обменное переливание крови и перитонеальный диализ. Длительное лечение заключается в ограничении потребления лейцина и продолжении приема глицина и карнитина. Прогноз лечения отличный.

Пропионовая ацидемия

Дефицит пропионил-КоА-карбоксилазы, фермента, ответственного за метаболизм пропионовой кислоты в метилмалонат, вызывает накопление пропионовой кислоты.

Диагноз пропионовой ацидемии подтверждается повышенным уровнем метаболитов пропионовой кислоты, включая тиглетметилцитрат и его глициновые конъюгаты, в крови и моче, а также подтверждается измерением активности пропионил-КоА-карбоксилазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах и/или тесты (также см. «Исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ». Начальные тесты. Большинство наследственных нарушений обмена веществ (врожденные нарушения обмена веществ) встречаются редко и поэтому требуют более высокого уровня подозрения для диагностики. Своевременно. Подробнее).

Неотложная терапия пропионового ацидоза состоит из внутривенной гидратации (включая высокие дозы декстрозы) и питания; карнитин может помочь. Если этих мер недостаточно, может потребоваться перитонеальный диализ или гемодиализ. Длительное лечение пропионовой ацидемии заключается в ограничении потребления нечетных предшественников аминокислот и жирных кислот и, возможно, продолжении приема карнитина. Некоторые пациенты реагируют на высокие дозы биотина, так как он является кофактором пропионил-КоА-карбоксилазы, а другим следует рассматривать прерывистые курсы антибиотиков для снижения нагрузки кишечных бактерий, полученных из пропионовой кислоты. Должен быть план неотложных мероприятий, как бороться с острым заболеванием, которое может вызвать метаболический криз.

Метилмалоновая ацидемия

Это расстройство вызвано дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы, которая превращает метилмалонил-КоА (производное карбоксилирования пропионил-КоА) в сукцинил-КоА. Аденозилкобаламин, метаболит витамина В12, является кофактором; его дефицит может привести к метилмалоновой ацидемии (а также к гомоцистинурии). Узнайте больше о мегалобластной анемии Макроцитарные мегалобластные анемии Мегалобластные анемии обычно являются результатом дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты. Неэффективный гемопоэз поражает все клеточные линии, но особенно эритроидные линии. Метилмалоновая кислота накапливается. Возраст начала, клинические проявления и лечение аналогичны таковым при пропионовой ацидемии, за исключением того, что кобаламин, а не биотин.

Каспарова Элина Артуровна -
Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)
Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4
Оцените статью
Поделиться с друзьями
Городская поликлиника №19 (ГБУЗ №19)
Adblock
detector