Ганглиозидоз-gm2

GM2-ганглиозидоз (вариант АБ)

GM2-ганглиозидоз, вариант АВ (англ. GM2-gangliosidosis, вариант АВ) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией в гене GM2A. Он характеризуется нормальной активностью β-гексозаминидазы А и В и обусловлен отсутствием активатора (белкового кофактора), необходимого для осуществления ферментативной активности по отношению к субстрату. Заболевание клинически проявляется прогрессирующей деструкцией нервных клеток головного и спинного мозга.

Помимо АВ-варианта ганглиозидоза GM2 в клинической практике встречаются и другие заболевания со сходным фенотипом: болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа. Все три варианта классифицируются как ганглиозидоз GM2, поскольку каждое заболевание представляет собой молекулярно отличный дефект активации лизосомального фермента бета-гексозаминидазы.

Содержание

Историческая справка

В конце 1960-х – начале 1970-х годов был обнаружен дефект фермента, который вызывает развитие фенотипа болезни Тея-Сакса. Позже был разработан тест на ТСД (болезнь Тея-Сакса), и болезнь Тея-Сакса стала моделью «массового скрининга» в медицинской генетике. Таким образом, это заболевание стало исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомно-генетических нарушений.

Вариант AB был описан клинически вскоре после публикации биохимической характеристики болезни Тея-Сакса в 1969 г. Первоначально заболевание считалось мутационным вариантом аллелей гена eng. HEXA, однако, в 1971 году Конрад Сандхофф (нем. Konrad Sandhoff) описал этот симптомокомплекс как вариант AB ганглиозидоза GM2. Скрининговые исследования лизосомальных ферментов у пациентов с фенотипом болезни Тея-Сакса выявили несколько необычных случаев ложноотрицательных результатов, когда на фоне характерных клинических симптомов наблюдалась нормальная ферментативная активность. В остальных случаях у родителей, у которых после скрининга не были выявлены носители болезни Тея-Сакса, рождались дети с симптомами классической инфантильной формы болезни.

Наконец, было установлено, что ганглиозидоз GM2 может быть вызван мутациями в трех разных генах, один из которых является белковым кофактором (активатором бета-гексозаминидазы А). Заболевание, вызванное мутацией гена, отвечающего за синтез этого активирующего белка, получило название АВ-вариант GM2-ганглиозидоза. В 1992 году ген GM2A был расположен на хромосоме 5, а точный локус был определен в следующем году.

Эпидемиология

Патогенез

Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка, называемого активатором GM2. Этот белок-кофактор необходим для активации и нормального функционирования бета-гексозаминидазы А. Дефект активации лизосомального фермента бета-гексозаминидазы приводит к накоплению внутри клеток производных жирных кислот: ганглиозида GM2 и глобозида. Заболевание обычно заканчивается смертью в раннем детском возрасте.

Наследование

Аутосомно-рецессивный механизм наследования ганглиозидоза GM2: оба родителя несут дефектный ген (обведены красным). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как и их родители), 25 % родятся генетически здоровыми, а в 25 % — больными.

Заболевание наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Поэтому встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин.

На практике аутосомно-рецессивное наследование означает, что дефектный ген находится в одной из двух аллельных аутосом. Заболевание проявляется клинически только тогда, когда обе аутосомы, полученные по очереди от отца и матери, дефектны по этому гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя являются носителями дефектного гена, то вероятность наследования заболевания у потомства составляет 1 к 4. Таким образом, в среднем трое детей не имеют клинических признаков проявлений наследственности гена заболевания на больного ребенка в этой семье. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — ганглиозидоза GM2 (два дефектных гена одного и того же аллеля 11q15.5). Синий кружок указывает на нормальный ген, красный кружок указывает на дефектный.

Классификация

Клиническая картина

Клинические симптомы и фенотип АВ-варианта ганглиозидоза GM2 идентичны таковым при инфантильной форме болезни Тея-Сакса, за исключением того, что результат теста показывает нормальный уровень активности фермента бета-гексозаминидазы А. Инфантильная форма болезни Сандхоффа также имеет схожие симптомы и прогноз, за ​​исключением того, что при исследовании выявляют дефицит бета-гексозаминидазы А и В. Новорожденные с этим вариантом заболевания, как правило, нормально развиваются до возраста от 3 до 6 мес. Затем на фоне общего самочувствия замедляется физическое развитие и ослабевает сила мышц, используемых ребенком для движения. Такие малыши утрачивают приобретенные ранее моторные навыки: переворачиваться, ползать, сидеть. По мере прогрессирования заболевания.

При осмотре глазного дна обнаруживается наличие характерного вишнево-красного пятна в фовеа сетчатки, что можно трактовать как признак данного заболевания. Образование своеобразного вишнево-красного пятна на сетчатке было зафиксировано Уорреном Теем в 1881 г., когда он описал заболевание, позднее названное болезнью Тея-Сакса.

Диагностика

Прогноз

Прогноз при АВ-варианте ганглиозидоза GM2 такой же, как и при инфантильной форме болезни Тея-Сакса: дети умирают в младенчестве или раннем детстве.

Ганглиозидоз-gm2

GM2-ганглиозидозы у детей. Болезни Тея-Сакса и Сендхоффа

GM2-ганглиозидозы представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, состоящую из нескольких подтипов, включая болезнь Тея-Сакса, болезнь Зендхоффа, ювенильный GM2-ганглиозидоз и GM2-ганглиозидоз взрослого типа. Болезнь Тея-Сакса чаще встречается среди еврейского населения ашкенази, у которого частота носительства аномального гена составляет около 1:30. Болезнь Тея-Сакса вызывается мутацией гена HEXA, расположенного на хромосоме 15q23-q24.

Дети развиваются нормально примерно до 6-месячного возраста, за исключением ярко выраженной реакции испуга на звук, которая возникает вскоре после рождения. Затем происходит задержка развития, и к 1 году дети теряют способность стоять, сидеть, издавать звуки. Гипотония в раннем возрасте перерастает в прогрессирующую спастичность, заболевание неуклонно прогрессирует: отмечаются судороги, слепота, глухота, симптом вишневой косточки, последний почти у всех больных. Макроцефалия становится заметной к 1 году жизни и обусловлена ​​200-300-кратным превышением нормального уровня ганглиозида GM2 в веществе головного мозга.

Лишь немногие дети живут дольше 3–4 лет, и смерть обычно наступает в результате аспирации или бронхопневмонии. В тканях больных болезнью Тея-Сакса обнаружена недостаточность изофермента гексозаминидазы А. Заболевание встречается у определенной популяции (евреи-ашкенази). Разработан точный и недорогой метод выявления носителей заболевания (определение гексозаминидазы А в сыворотке крови и лейкоцитах), а также надежный диагностический метод биопсии ворсин хориона в первом триместре беременности (рекомендуется для беременных пар) перевозчики).

Болезнь Сандхоффа имеет клиническую картину, сходную с болезнью Тея-Сакса, включая прогрессирующую потерю двигательных и речевых навыков, начиная с 6-месячного возраста. У большинства пациентов наблюдаются судороги, вишневые косточки, макроцефалия и кукольное лицо, но у детей с болезнью Зендхоффа также может быть спленомегалия. ЗВП не изменяются на ранних стадиях болезни Сандхоффа и болезни Тея-Сакса, но становятся патологическими или исчезают по мере прогрессирования заболевания. При исследовании слуховых ВП ствола мозга латентный период становился медленнее.

Диагноз болезни Зендгофа устанавливают при дефиците гексозаминидазы А и В в сыворотке крови и лейкоцитах. Дети обычно умирают к 2 годам. Болезнь Зендхоффа вызывается мутацией гена HEXB, расположенного на хромосоме 5ql3.

Ювенильный ганглиозидоз GM2 проявляется в среднем школьном возрасте, обычно с неуклюжей походкой, с последующим развитием атаксии. Постепенно появляются признаки спастичности, атетоза, потери речи, судорог. Прогрессирующая потеря зрения вызывается атрофией зрительных нервов, но симптомы вишневой косточки у пациентов с ювенильным ганглиозидозом GM2 встречаются редко. Дефицит гексозаминидазы у этих больных может варьировать от полного отсутствия фермента до почти нормального значения. Смерть наступает в возрасте около 15 лет.

Взрослый тип ганглиозидоза GM2 характеризуется разнообразием неврологических симптомов, включая медленно прогрессирующую атаксию походки, спастичность, дистонию, атрофию проксимальных мышц конечностей и дизартрию. Как правило, острота зрения не страдает, интеллект сохраняется. Активность гексозаминидазы А или гексозаминидазы А и В значительно снижена в сыворотке и лейкоцитах.

Каспарова Элина Артуровна -
Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)
Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4
Оцените статью
Поделиться с друзьями
Городская поликлиника №19 (ГБУЗ №19)
Подписаться
Уведомить о
guest
0 Комментарий
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Adblock
detector