Анемия вследствие других нарушений глутатионового обмена

Дефицит глутатионсинтетазы характеризуется гемолитической анемией, сопровождающейся метаболическим ацидозом и 5-оксопролинурией при среднетяжелых формах заболевания, или прогрессирующей неврологической симптоматикой и рецидивирующими бактериальными инфекциями при более тяжелых формах.

Дефицит глутатионсинтетазы был обнаружен по крайней мере у 70 пациентов в более чем 50 семьях по всему миру.

Дефицит глутатионсинтетазы наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Этиология и патогенез [править]

Было идентифицировано несколько мутаций в гене, кодирующем глутатионсинтетазу (20q11.2). Глутатионсинтетаза катализирует последний этап синтеза глутатиона, а дефицит приводит к снижению уровня глутатиона. Ацидоз обусловлен снижением ингибирования гамма-глутамилцистеинсинтетазы по типу обратной связи в гамма-глутамиловом цикле, что в конечном итоге приводит к перепроизводству и накоплению 5-оксопролина.

Клинические проявления [править]

Анемия вследствие других нарушений глутатионового обмена: Диагностика [править]

Диагноз ставится на основании клинической картины, обнаружения 5-оксопролинурии, низкого уровня глутатиона и низкой активности глутатионсинтетазы, а также мутационного анализа гена глутатионсинтетазы.

Дифференциальный диагноз [править]

Другие возможные причины 5-оксопролинурии включают дефицит 5-оксопролиназы, некоторые детские смеси и томатный сок, тяжелые ожоги, синдром Стивенса-Джонсона, Х-сцепленный дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы, дефекты цикла мочевины, тирозинемию и гомоцистинурию, некоторые фармакологические препараты (парацетамол, рутабатрин), флуклоксациллин, нетилмицин), недоношенность, недоедание, беременность и нефропатический цистиноз.

Анемия вследствие других нарушений глутатионового обмена: Лечение [править]

Лечение включает коррекцию ацидоза, прием антиоксидантов. Следует избегать применения препаратов, вызывающих гемолитические кризы у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, таких как фенобарбитал, аспирин и сульфаниламиды.

Длительное наблюдение за 28 больными с дефицитом глутатионсинтетазы показало, что наиболее эффективными факторами благоприятного прогноза являются ранняя диагностика, коррекция ацидоза и ранний прием витаминов С и Е.

Профилактика [править]

Прочее [править]

Дефицит глюкозофосфатизомеразы занимает третье место среди энзимопатий после дефицита Г-6ФД и пируваткиназы. В литературе описано более 40 семей с этим заболеванием. Частота гетерозиготного носительства в большинстве популяций не изучена, имеются только данные японских исследователей, показавшие распространенность 2,3 случая на 1000 жителей.

Анемия вследствие других нарушений глутатионового обмена

Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение

Этиология и частота дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная (Г6ФД) недостаточность (МИМ № 305900), наследственная склонность к гемолизу, является Х-сцепленным заболеванием антиоксидантного гомеостаза, обусловленным мутациями в гене Г6ФД. В эндемичных по малярии районах дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) встречается у 5–25%; в неэндемичных районах распространенность составляет менее 0,5%.

Как и серповидноклеточная анемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) широко распространен в некоторых регионах, поскольку он делает гетерозиготных носителей более устойчивыми к малярии и, таким образом, дает им избирательное преимущество.

Патогенез недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г6ФД) является первым ферментом гексозомонофосфатного шунта, критического метаболического пути синтеза НАДФ. НАДФ необходим для восстановления окисленного глутатиона. В эритроцитах восстановленный глутатион используется для детоксикации оксидантов, образующихся при взаимодействии гемоглобина и кислорода с внешними факторами, такими как лекарства, инфекции или метаболический ацидоз.

Чаще всего дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) возникает из-за мутаций в Х-сцепленном гене Г6ФД, которые снижают каталитическую активность или стабильность фермента, или и то, и другое. Когда активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) достаточно низкая, дефицит НАДФ приводит к недостаточному восстановлению окисленного глутатиона при окислительном стрессе. Это вызывает окисление и накопление внутриклеточных белков (тельца Гейнца) и образование ригидных эритроцитов, легко подвергающихся гемолизу.

Наиболее частые аллели Г6ФД, приводящие к нестабильности белка, вызывают преждевременное старение эритроцитов. Поскольку эритроциты не имеют ядра, новая мРНК глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) не синтезируется; следовательно, эритроциты не могут заменить глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (G6PD), поскольку она деградирует. Таким образом, под действием окислителей гемолиз начинается с самых старых эритроцитов и постепенно захватывает самые молодые эритроциты в зависимости от степени окислительного стресса.

Фенотип и развитие недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Поскольку заболевание связано с Х-хромосомой, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) преимущественно и более тяжело поражает мужчин. Редкие женщины с симптомами имеют изменение инактивации Х-хромосомы, при котором Х-хромосома активна в предшественниках эритроцитов, несущих аллель болезни дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).

Помимо пола, тяжесть дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) зависит от конкретной мутации в гене Г6ФД. В целом, мутации, часто встречающиеся в Средиземноморском бассейне (G6PD B или Средиземноморье), вызывают более тяжелые формы, чем в Африке (варианты G6PD A). В эритроцитах больных средиземноморскими вариантами активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) падает до недостаточного уровня в течение 5-10 дней после ее появления в кровотоке, тогда как в эритроцитах больных глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (Г6ФД) варианты А активность GbPD снижается до недостаточного уровня только через 50-60 дней.

Следовательно, у больных с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) средиземноморского типа гемолизу подвержена большая часть эритроцитов, а у больных с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (Г6ФД) вариантов А – только 20-30%.

Чаще всего дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) выявляют в виде неонатальной желтухи или острой гемолитической анемии. Пик заболеваемости желтухой новорожденных приходится на 2-3-й день жизни. Тяжесть желтухи варьирует от доклинической до ядерной желтухи; ассоциированная анемия редко бывает тяжелой.

Эпизоды острой гемолитической анемии обычно начинаются при окислительном стрессе и заканчиваются гемолизом эритроцитов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД); следовательно, тяжесть анемии, связанной с острыми гемолитическими кризами, прямо пропорциональна степени дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и тяжести окислительного стресса.

Наиболее распространенными триггерами являются вирусные и бактериальные инфекции, но многие лекарства и токсины также могут вызывать гемолиз. Название болезни, фавизм, происходит от гемолиза, вызванного употреблением бобов Vicia fava fava больными с тяжелым дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), например средиземноморскими; фасоль содержит b-гликозиды, природные окислители.

Помимо неонатальной желтухи и острой гемолитической анемии дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) иногда вызывает врожденную или хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию. Пациенты с хронической несфероцитарной гемолитической анемией часто имеют тяжелый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), что приводит к хронической анемии и повышенной восприимчивости к инфекциям. Предрасположенность к инфекции возникает из-за недостаточного снабжения гранулоцитов НАДФ для поддержания окислительной реакции, необходимой для уничтожения фагоцитированных бактерий.

Характеристика фенотипических проявлений дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД): • Возраст начала: неонатальный • Гемолитическая анемия • неонатальная желтуха

Лечение недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) следует подозревать у пациентов африканского, средиземноморского или азиатского происхождения с острым гемолитическим эпизодом или неонатальной желтухой. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) диагностируется путем измерения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах; эту активность следует измерять только в том случае, если у пациента не было переливаний крови или острого гемолиза (поскольку дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) первоначально развивается в старых эритроцитах, измерение глюкозо-6-фосфат-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)) преимущественно обнаруживают в молодых эритроцитах во время или сразу после гемолитического эпизода, часто давая ложноотрицательный результат).

Ключом к лечению дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) является предотвращение гемолиза путем быстрого лечения инфекций и избегания окисляющих препаратов (например, сульфонамидов, сульфонов, нитрофуранов) и токсинов (например, нафталина). Хотя большинству пациентов не требуется медицинского вмешательства во время гемолитического эпизода, тяжелая анемия и гемолиз могут потребовать переливания эритроцитарной массы и интенсивного наблюдения. Больные с желтухой новорожденных хорошо реагируют на такое же лечение, как и больные с желтухой новорожденных другого генеза (регидратация, фототерапия, обменные трансфузии).

Риски наследования недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Все дети матерей, несущих мутацию в гене G6PD, имеют 50%-й шанс заболеть, а все дочери имеют 50%-й шанс быть носителями. Все дочери больного отца будут носителями, но сыновья будут здоровы, потому что больной отец не передает Х-хромосому своим сыновьям. Риск наличия у женщин-носителей клинически значимых симптомов низок, поскольку достаточная транслокация инактивации Х-хромосомы встречается относительно редко.

Пример дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Л. М., ранее здоровый мальчик 5 лет, поступил в приемное отделение с лихорадкой, бледностью, тахикардией, одышкой, вялостью; в остальном результаты его клинического обследования не были примечательными. Утром перед поступлением был здоров, но в течение дня появились боли в животе, головная боль, повышение температуры тела; ночью начались одышка и вялость. Он не принимал никаких известных наркотиков или токсинов, и у него был отрицательный токсикологический анализ мочи. Результаты других лабораторных исследований показали массивный внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию.

После реанимации мальчика перевели в отделение; гемолиз разрешился без дальнейшего вмешательства. Пациент этнический грек; ее родители не знали о случаях гемолиза в семье, хотя у матери было несколько дальних родственников в Европе с «проблемами крови». Дальнейший допрос показал, что мальчик ел фасоль в саду утром перед болезнью, пока мать работала в саду.

Врач объяснил родителям, что у ребенка, вероятно, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), из-за чего ему стало плохо после употребления бобов. Последующее измерение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах подтвердило недостаточность фермента. Родители получают рекомендации о риске острого гемолиза у ребенка после употребления некоторых лекарств и токсинов, а также список веществ, которых следует избегать.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4