Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром у детей

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является одной из основных причин острой почечной недостаточности (ОПП) у детей. Для него характерна триада признаков: Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопения и острая почечная недостаточность. Эти признаки являются компонентами тромботической микроангиопатии (ТМА) — генерализованной окклюзии мелких сосудов тромбами в результате повреждения эндотелия. Повреждение эндотелиальных клеток приводит к механическому повреждению эритроцитов, активации агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках [23, 24].

Типичный ГУС (постдиарейный, D+HUS, STEC-) представляет собой ТМА, опосредованную эффектами повреждения эндотелия шигатоксином кишечной палочки (STEC) с преимущественным поражением почек и развитием ОПП.

Не существует общепринятого определения атипичного ГУС (аГУС). Один из имеющихся устанавливает, что аГУС — это ГУС без сопутствующей патологии. К коморбидным заболеваниям относятся гемоколит, вызванный инфекцией STEC, пневмококковая пневмония, системная красная волчанка, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), наследственные нарушения обмена кобаламина, нежелательное токсическое действие лекарственных препаратов на эндотелий и другие патологические состояния, которые могут вызывать ТМА.

В более строгом и традиционном понимании аГУС – это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути [2, 17, 19].

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

– 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN – 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Классификация

Кроме того, существуют варианты ГУС/ТМА, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, нарушением обмена кобаламина, системной красной волчанкой, беременностью (HELLP-синдром), применением ингибиторов кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и злокачественными новообразованиями.

• Гемолитический уремический синдром, связанный с диареей (STEC-HUS). Острая почечная недостаточность в стадии анурического перитонеального диализа.

• Гемолитико-уремический синдром. Атипичный вариант (мутация гена CFH p. His272Tyr). Рецидив тромботической микроангиопатии. Хроническая болезнь почек III стадии. Сопутствующее: вторичная энцефалопатия с судорожным синдромом.

Этиология и патогенез

ГУС представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из основных причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН) в различные сроки от начала заболевания. Хотя ГУС, связанный с STEC, с типичным диарейным продромом является наиболее распространенной формой, необходимо тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы своевременно исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении СТЭК-ГУС (типичный) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия с своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз в этом случае зависит главным образом от продолжительности анурического периода и сопутствующего поражения центральной нервной системы (ЦНС).

Инфекция STEC выявляется примерно в 85% случаев D+ HUS с помощью посева кала или ректального мазка в среде Мак-Конки с сорбитом. Наиболее распространен серотип 0157:Н7 (реже О111, О103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются выявление гена шигатоксина в фекалиях методом ПЦР или, реже, определение IgM-антител к липополисахаридам наиболее частых серогрупп микроорганизма в сыворотке крови [2, 20].

Резервуар инфекции – кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи также являются возможными переносчиками.

Человек заражается при употреблении в пищу недоваренного говяжьего фарша, непастеризованного сырого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодцев и водоемов, а также при нарушении водоснабжения. Непосредственный контакт детей с животными или их фекалиями и передача инфекции от человека к человеку являются другими важными источниками инфекции. ГУС+Д может быть спорадическим или, в случае заражения из одного очага, манифестировать с интервалом в несколько дней или недель у сибсов. Члены семьи часто имеют диарею STEC без развития HUS.

В нескольких странах были зарегистрированы эпидемии диареи или геморрагического колита, вызванные инфекцией STEC из одного источника, от которых пострадали сотни людей. Из них у 10-20% развился ГУС.

Патогенная связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС до конца не изучена. Организм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и секретирует шигатоксин. Неясно, как шигатоксин перемещается из кишечника к своей мишени, эндотелиальным клеткам сосудов. Переносчиками шигатоксина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Он связывается со своим рецептором (глоботриаозилцерамидом, Gb3) на эндотелиальных клетках сосудов в почках, ЦНС и других органах. После связывания с Gb3 активная часть шигатоксина проникает в клетку и ингибирует синтез белка, что в свою очередь приводит к гибели эндотелиальных клеток. Шига-токсин также индуцирует местную выработку цитокинов, запускающих каскад воспалительных и прокоагулянтных явлений.

В большинстве случаев в основе аГУС лежат генетические мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При обычно неблагоприятном прогнозе для этой рецидивирующей формы лечение экулизумабом, которое блокирует терминальные компоненты каскада комплемента, является многообещающим.

Система комплемента является основным защитным фактором против микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена ​​на поверхность микроба, но подавляется на поверхности клеток-хозяев (Приложение D2, рис. 1). При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b. В результате C3b откладывается на поверхности микробов (опсонизация) и образуется мембраноатакующий комплекс (MAC или C5b9), приводящий к лизису микробной клетки. На поверхности клеток-хозяев этот процесс жестко контролируется регуляторными белками, включая: комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46 или MCP (мембранный кофакторный белок, нециркулирующий белок, заякоренный на клеточной поверхности). Эти 3 фактора работают вместе, чтобы предотвратить активацию и отложение C3b в клетках. Мутации этих белков приводят к потере защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, прерывается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к повреждающему действию конечных продуктов ее альтернативного пути на эндотелиальные клетки с развитием ТМА [2, 5, 15, 19].

АГУС ассоциирован с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP у ≈15% и CFI у ≈10%. Мутации фактора B (CFB) встречаются редко (1%), тогда как мутации комплемента C3 встречаются у 10% пациентов. Мутации в гене тромбомодулина (THBD) встречаются редко. Приблизительно 10% детей имеют ассоциированные мутации. Кроме того, у 10% детей развился функциональный дефицит CFH из-за присутствия антител против CFH. Только 30% современных аГУС не находят адекватного объяснения с точки зрения молекулярной генетики [6, 7].

Провоцирующие факторы. Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтерит) провоцируют первый эпизод ГУС и рецидивируют независимо от генетического варианта у 2/3 больных. Диарея вызывает аГУС у 1/3 больных, что иногда затрудняет дифференцировку от Д+ (типичного) ГУС [2, 16].

Семейный или спорадический аГУС носит семейный характер (заболевание имеют братья и сестры, родители, бабушки и дедушки) примерно у 25% больных. Неосложненный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье при жизни имеют манифестацию заболевания.

Эпидемиология

D+ HUS, как следствие инфекции STEC, является наиболее распространенной формой HUS у детей. Отмечается преимущественно в возрасте до 3 лет и редко – до 6 мес. Частота составляет примерно 2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет [2, 23].

На атипичный вариант приходится от 5 до 10 % всех случаев ГУС у детей, и он в первую очередь является результатом нарушения регуляции системы комплемента. Редкие изолированные случаи у младенцев являются результатом наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамина В12) (метилмалоновой ацидемии) [13]. По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на миллион жителей.

Диагностика

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта инфицирования СТЭК и определение основных признаков ТМА, показателей азотемии, электролитов и основных жизненных показателей.

• При расспросе больного рекомендуется обращать внимание на анамнестические указания на предшествующий эпизод жидкого стула с примесью крови с последующим развитием слабости, анорексии, рвоты, интенсивной бледности, иногда с элементами кровоизлияний на кожи, уменьшение объема мочи, явления интоксикации, связанные с острой почечной недостаточностью, отеки, иногда макрогематурия. Жалобы при атипичном ГУС могут быть рецидивирующими.

(Сила рекомендации 1; уровень доказательности C)

• Наряду со стандартным физикальным обследованием рекомендуется измерять артериальное давление, оценивать состояние функции внешнего дыхания и гипергидратацию для исключения острой левожелудочковой недостаточности. Визуальная оценка мочи (при наличии) на макрогематурию.

– Биохимический анализ крови – креатинин, мочевина, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, трансаминазы, электролиты;

• Для выявления инфекции STEC рекомендуется бактериологическое и/или серологическое исследование фекалий [2, 20].

Комментарий: поскольку единственным отличием, позволяющим заподозрить аГУС, является отсутствие гемоколита в продроме заболевания, в ряде случаев диарея может быть «упущена из виду» и, наоборот, быть провоцирующим фактором в проявлении аГУС, все пациентам показан комплекс исследований, рекомендованный для STEC-HUS [3, 6]. Дополнительные исследования проводятся в рамках дифференциальной диагностики с другими причинами ТМА (см ниже).

• При подозрении на атипичный ГУС рекомендуется провести молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в генах регуляторных белков комплемента (если это исследование возможно) [8].

(Сила рекомендации 1; уровень доказательности B).

• Рентген, УЗИ, электрокардиография по показаниям, а также электроэнцефалография рекомендуются при поражении ЦНС [2, 20].

Комментарий: инструментальные исследования назначаются исходя из клинических симптомов и необходимости дифференциальной диагностики с определенным заболеванием.

Дифференциальный диагноз

Исходя из определения аГУС, для постановки диагноза у ребенка необходимо исключить другие причины развития ТМА, в основном Д+ГУС. В некоторых случаях в дебюте аГУС также наблюдается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение инфекции STEC, а также инфекции Streptococcus pneumoniae [3, 12, 16].

Кроме того, в качестве возможных причин ТМА следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вируса H1N1, предшествующую злокачественную гипертензию, HELLP-синдром у рожениц, употребление наркотиков (циклоспорина А), метилмалоновую ацидурию (Приложение 1).

Особое внимание следует уделить исключению ТТП. Необходимо изучение фактора ADAMTS 13, ответственного за инактивацию фактора фон Виллебранда у всех больных ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS 13 < 5% от нормы) приводит к той или иной форме ттп. клинически ттп и гус имеют много общего. у детей ттп обычно бывает врожденной и связана с наследственным полным дефицитом adamts 13. формы, приобретенные в результате наличия антител к adamts 13, у детей встречаются крайне редко. ттп характеризуется преобладанием неврологической симптоматики при умеренной почечной недостаточности.

Рекомендуется исследовать уровень антител к КФГ, повышенный при антителоопосредованном аГУС [11, 16].

Поскольку многие мутации приводят к дисфункции белков комплемента, а не к изменению их концентрации в плазме, уровни CFH, CFI, C3 и CFB могут оставаться нормальными даже при наличии мутаций. Сам молекулярно-генетический анализ требует значительного времени и получить его результаты в острой фазе заболевания практически нереально. В то же время крайне желательно в процессе наблюдения за больными определить стратегию их длительной терапии [3, 16].

Осложнения

Shigella dysenteriae типа 1, продуцирующая шигатоксин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС более серьезен, чем STEC-HUS. В 20% случаев наблюдается бактериемия, нередко с развитием септического шока и внутрисосудистого свертывания крови. Смертность колеблется от 20 до 40%. У 40% развивается хроническая почечная недостаточность, которая через несколько лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспоринов 3-го поколения или хинолонов) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных шигеллой дизентерии 1 типа [2].

Существует особая форма ГУС, развивающаяся сразу после инфицирования Streptococcus pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит) [5], преимущественно у детей до 2 лет [1, 9].

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует клеточную поверхность N-ацетилнейраминовой кислотой, обнажая криптоантиген Томсена-Фриденрайха (холодовой) (Т-антиген), компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запускают процессы, приводящие в итоге к развитию ГУС. При пневмококковых инфекциях положительный Т-тест активации указывает на повышенный риск развития ГУС. Прямая проба Кумбса также обычно положительна. Смертность, в основном от менингита, составляет примерно 10%. Остальные 10% быстро прогрессируют до терминальной стадии болезни почек).

Неотмытая плазма и эритроциты противопоказаны, так как они содержат IgM анти-Т-антитела, которые могут вызвать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности плазмообменной трансфузии (ППТ) с последующей заменой альбумина.

Гемолитико-уремический синдром

В 1955 г. C. Gasser и др описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, представлявшее собой сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, развивающейся на фоне инфекционной диареи (E coli, Sh dysenteriae, S pneumoniae) и назвали его гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) [1].

Эпидемиология

Об этом синдроме должен знать каждый педиатр, так как ГУС является основной причиной острой почечной недостаточности у детей до 3 лет. Заболеваемость ГУС у детей этого возраста составляет 2-3 случая на 10 000 детей. Кроме того, в разных регионах заболеваемость типичным ГУС (тГУС) существенно различается (в зависимости от численности сельского населения, особенностей водоснабжения; в Аргентине и Уругвае сквирихиоз носит эндемический характер, поэтому частота достигает 10 случаев на 1 чел. 100 тысяч жителей в год) год; в более холодных регионах заболеваемость также выше — в Шотландии по сравнению с Англией выше в 2 раза — 3,4 против 1,54 на 100 тыс жителей в год). Для тГУС более характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи (более характерные для атипичного ГУС) [2]. Резервуаром инфекции являются фекалии крупного рогатого скота (Е coli О157 длительно выделяют в фекалиях шига-подобный токсин (Stx) 2 типа). Человек заражается при употреблении в пищу сырой говядины, непастеризованного молока, зараженных фруктов и овощей, зараженной воды из колодцев и водоемов, а также при выходе из строя водопровода. Не менее важными механизмами передачи этой инфекции являются непосредственный контакт детей с животными или их фекалиями и передача от человека к человеку [2].

Классификация

Официальной классификации ГУС не существует. По причинам возникновения различают инфекционные и неинфекционные формы (рис. 1). К инфекционным формам ГУС относятся:

• ГУС, связанный с шига-токсином (Sh дизентерия типа 1);
• ГУС, ассоциированный с микроорганизмами, секретирующими нейраминидазу (S pneumoniae);
• ГУС, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, и др.

Неинфекционные формы включают идиопатический ГУС, наследственный ГУС (связанный с аномалиями ADAMTS-13), лекарственно-индуцированный ГУС (ингибиторы mTOR или ингибиторы VEGF) и другие формы.

В дополнение к предыдущей классификации ГУС можно отнести к первичным тромботическим микроангиопатиям (ТМА), этиология и патогенез которых установлены:

• ГУС, индуцированный инфекцией или ассоциированный с диареей (тГУС, ГУС-(D+));
• Атипичный ГУС вследствие генетических нарушений или изменений в иммунной системе, приводящих к патологии системы комплемента (аГУС, ГУС-(D–));
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица), связанная с аномалиями фермента ADAMTS-13 (врожденными или приобретенными).

Патогенез

I. Типичный ГУС

Основным фактором, инициирующим развитие тГУС, вызывающим до 80% всех случаев заболевания, является энтерогеморрагическая кишечная палочка (E coli, EHEC, серотип О157:Н7), синтезирующая шига-подобный токсин (веротоксин). 1 и/или тип 2) [3, 4]. Этот штамм высокопатогенен для человека (для заражения достаточно 103 микроорганизмов), но диарея развивается только в одном случае из 10 (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез тГУС, ассоциированного с ЭГКП.

После попадания кишечной палочки в кишечник она связывается с ворсинками подвздошной кишки и с эпителиальными клетками пейеровых бляшек с помощью специального белка, вызывая в конечном итоге гибель клеток с развитием диареи, переходящей в гемоколит (её появление связано с веротоксином), которые могут повредить сосуды слизистой оболочки кишечника). Шигаподобный токсин (СЛТ, Stx), выделяясь из кишечника, попадает в печень, где одна часть метаболизируется, а другая часть попадает в системный кровоток, вызывая поражение эндотелия органов-мишеней (легкие, почки, головной мозг). 3.

СЛТ транспортируется в крови в основном нейтрофилами, но может перемещаться в системном кровотоке и с помощью моноцитов, тромбоцитов и/или их комплексов (липополисахарид кишечной палочки связывается с тромбоцитами, вызывая их активацию и агрегацию). За счет В-субъединицы Stx обладает высоким сродством к мембраносвязанным гликосфинголипидам – ​​рецепторам Gb3/Gb4 (в 100 раз выше, чем у нейтрофилов).

В этом смысле эндотелиальное повреждение выражено в мелких сосудах почек, но не в крупных сосудах других «возможных» органов-мишеней (экспрессия Gb-рецепторов на мембранах эндотелиальных клеток почечных клубочков в 50 раз выше) чем в других тканях и органах) [3, 5]. Помимо эндотелиальных клеток почечных клубочков, на мембранах нейронов и глиальных клетках в большом количестве синтезируются мезангиальные клетки, подоциты и Gb-рецепторы. После проникновения Stx (за счет А-субъединицы) в клетку синтез белка блокируется инактивацией рибосомных субъединиц (60S) с последующим апоптозом этих клеток.

Кроме того, ЛПС, концентрация которого в крови прямо коррелирует с концентрацией шига-токсина, вызывает увеличение продукции провоспалительных цитокинов, интерлейкинов 1, 6, 8, а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а). Это, в свою очередь, увеличивает экспрессию связывающих их рецепторов на мембранах моноцитов, что приводит к более выраженному токсическому действию Stx.

Патогенез ГУС, вызванного Shigella dysenteriae типа 1, подобен таковому кишечной палочки (рис. 3, 4, 5). Однако этот тип ГУС более тяжелый, чем ГУС, связанный с шига-подобным токсином кишечной палочки. Скорее всего, это связано с липополисахаридным эндотоксином шигелл, который через комплексное взаимодействие с рецепторами TLR4 (на клеточных мембранах) и NLR 1, 2 (Nod-подобные рецепторы, расположенные внутриклеточно) вызывает активацию сигнального пути NF-kB, что, в свою очередь, приводит к массивному высвобождению интерлейкина 8, являющегося мощным хемокином для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов [5]. Активированные нейтрофилы за счет массивного высвобождения воспалительных цитокинов, помимо увеличения секреции специфических рецепторов на мембранах эндотелиоцитов.

Рис. 3. Патогенез тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae.

Рис. 4. Рецепторы TLR4 и NOD 1-2, через которые Shigella dysenteriae активирует сигнальный путь NF-kB.

Рис. 5. Молекулярные основы патогенеза HSUS, ассоциированного с Shigella dysenteriae.

ГУС, ассоциированный со Streptococcus pneumoniae, имеет несколько иной патогенез (рис. 6). Нейраминидаза из S pneumoniae атакует ацетилнейраминовую кислоту на поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков, эритроцитов и тромбоцитов, экспонируя при этом Т-антиген (антиген Томсена-Фриденрайха) [6]. После «открытия» этих антигенов происходит увеличение продукции Ig класса М, что, в свою очередь, приводит к агглютинации тромбоцитов и эритроцитов. По существу, гломерулярный эндотелий повреждается как прямым, так и иммунно-опосредованным путем.

Рис. 6. Патогенез тГУС, ассоциированного с Streptococcus pneumoniae.

В этом смысле происходит локальное изменение реологических свойств крови. Так называемый «стресс сдвига» (связанный с разной скоростью движения слоев крови), усиливающийся при повреждении эндотелиальных клеток, помимо увеличения продукции NO (связанный с раздражением механорецепторов), активирующий окислительный стресс и инициируя апоптоз эндотелиоцитов, также приводит к агглютинации тромбоцитов. Основным звеном в этой агглютинации является фактор фон Виллебранда (ФВ), который обычно накапливается в альфа-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вейбеля-Паладе эндотелиальных клеток. Как было сказано выше, раздражение сосудистой стенки почечных клубочков за счет воздействия на ее стенку оксида азота, а также повышенное напряжение[ сдвига].

II. Атипичный ГУС

Патогенез атипичного ГУС (аГУС) заметно отличается от такового при тГУС [2, 4, 8]. В его основе лежат мутации в регуляторных белках системы комплемента (аГУС чаще всего связан с мутацией в комплементарном факторе Н (CFH), затем следует мембранный кофакторный белок (MCP), а замыкает тройку лидеров комплементарный фактор I (CFI)).

При активации комплемента образуется конвертаза С3, которая расщепляет С3 на малый (С3а) и большой (С3b) фрагменты, которая опсонизируется на поверхности микробной клетки и образует мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из С5b, С6, С7, С8 и С9, что приводит к осмотическому лизису клетки. Чтобы активированная система комплемента не разрушала собственные клетки, на ее поверхности расположены регуляторные белки (DAF и CR1); кроме того, некоторые из этих белков синтезируются в печени и циркулируют в плазме крови в неактивном состоянии. Эти белки включают комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и белок-кофактор мембраны, закрепленный на клеточной поверхности (CD46). Фактор I, бывший основным фактором, расщепляет C3b и C4b. Фактор Н и CD46 являются кофакторами фактора комплемента I (рис. 7). Первый из них связывается с гликозаминогликанами собственных клеток организма, отсутствующими в мембранах бактериальных клеток, а также ингибирует активность С3-конвертазы [8, 9]. Когда эти регуляторные белки мутированы, защита эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента теряется (рис. 8).

Рис. 7. Нормальная регуляция системы комплемента.

Клиническая картина

В течение tHUS условно можно выделить два периода [2, 4, 10]. Продромальный период характеризуется диареей, в ⅔ случаев диарея может сопровождаться рвотой. Гемаколит, характерный для tHUS, связанного с шига-токсином, обычно развивается у каждого третьего пациента через 2–3 дня после начала диареи.

Развернутая клиническая картина тГУС проявляется в среднем через 5-6 дней после начала диареи. Клиника крайне неспецифична. Бледность кожных покровов, недомогание, слабость, геморрагический синдром кожи в виде петехиальной или пурпурной сыпи, обесцвечивание и уменьшение количества мочи после «кровавого» поноса должны насторожить врача в отношении тГУС (олигоанурическая стадия острого почечного недостаточность) чаще всего диагностируется недостаточность, требующая немедленного диализа) [2].

Из-за частой гиподиагностики может отсутствовать адекватный контроль регидратации, поэтому дополнительным признаком тГУС у детей можно считать артериальную гипертензию, характеризующуюся упорным и трудно поддающимся лечению течением. После восстановления нормального диуреза может наблюдаться вторичное повышение АД, связанное с избыточной продукцией ренина [4, 10].

Поражение центральной нервной системы в виде генерализованных судорог, нарушения сознания вплоть до комы развивается в каждом четвертом случае и характеризует тяжесть течения тГУС.

Клиника аГУС имеет ряд особенностей [9, 11]. AHUS характеризуется очень ранним началом (от 2 мес при мутации CFI, от 6 мес при мутации CFH). Чаще всего аГУС проявляется неспецифической симптоматикой в ​​виде общей слабости, недомогания без предшествующей этим симптомам диареи (при ее наличии дифференциальная диагностика с тГУС затруднена). Возможно развитие синдрома гриппа. У взрослых клиника может развиваться смазанно, тогда как классическая триада ГУС выражена слабо. Возможно развитие неполной триады без тромбоцитопении [11]. Также для аГУС характерен семейный характер заболевания (в 25% случаев имеется отягощенный наследственный анамнез). У большинства больных отмечается выраженный отечный синдром вплоть до анасарки даже при отсутствии нефротического синдрома и острой почечной недостаточности. Артериальная гипертензия также характерна для больных с аГУС, связанная с объемной перегрузкой в ​​проявлении острой почечной недостаточности или возникающая в результате активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани вследствие тромботической микроангиопатии. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита в панкреонекроз. В целом клиника аГУС характеризуется выраженной вариабельностью симптомов, что затрудняет своевременную диагностику (характерны рецидивы). Артериальная гипертензия также характерна для больных с аГУС, связанная с объемной перегрузкой в ​​проявлении острой почечной недостаточности или возникающая в результате активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани вследствие тромботической микроангиопатии. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита в панкреонекроз. В целом клиника аГУС характеризуется выраженной вариабельностью симптомов, что затрудняет своевременную диагностику (характерны рецидивы). Артериальная гипертензия также характерна для больных с аГУС, связанная с объемной перегрузкой в ​​проявлении острой почечной недостаточности или возникающая в результате активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани вследствие тромботической микроангиопатии. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита в панкреонекроз. В целом клиника аГУС характеризуется выраженной вариабельностью симптомов, что затрудняет своевременную диагностику (характерны рецидивы) связанные с перегрузкой объемом при проявлении острой почечной недостаточности или происходящие от активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани вследствие тромботической микроангиопатии. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита в панкреонекроз. В целом клиника аГУС характеризуется выраженной вариабельностью симптомов, что затрудняет своевременную диагностику (характерны рецидивы) связанные с перегрузкой объемом при проявлении острой почечной недостаточности или происходящие от активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани вследствие тромботической микроангиопатии. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита в панкреонекроз. В целом клиника аГУС характеризуется выраженной вариабельностью симптомов, что затрудняет своевременную диагностику (характерны рецидивы).

Диагностика

Лабораторная диагностика типичного и атипичного ГУС основывается на выявлении признаков тромботической микроангиопатии:

• Гемолитическая анемия – уровень гемоглобина ниже 90 г/л, выраженный ретикулоцитоз. Кроме того, в крови могут появиться остатки эритроцитов – шизоцитов (более 1%). Разрушение эритроцитов происходит за счет механического повреждения нитей фибрина при их прохождении через тромбированные сосуды почечных клубочков [2, 4, 10];
• Тромбоцитопения ниже 150 тыс/мм 3 ;
• Выраженный лейкоцитоз выше 20 х 10 9 /л; характеризует тяжесть ГУС.

Кроме того, к неспецифическим признакам гемолиза эритроцитов относятся повышенный уровень ЛДГ, сниженный уровень свободного гаптоглобина и гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции). Прямой тест Кумбса будет отрицательным как для tHUS, так и для аГУС.

Система диагностики ОПП по критериям AKIN основана на исследовании концентрации креатинина в сыворотке крови, СКФ, рассчитанной по формуле MDRD или CKD-EPI, а также объема мочи в течение суток. Для достоверной диагностики анурической фазы ОПН при подозрении на ГУС возможно выявление ранних признаков поражения почек (повышение уровня цистатина С, NGAL), а также повышение уровня калия в крови выше 6 ммоль/л.

Для подтверждения ГУС, связанного с шига-токсином, при наличии желудочно-кишечных симптомов необходимо сделать следующее:

• Посев кала на среду MacConkey для выявления E coli серотипа O157:H7;
• Определение шига-токсина в кале методом ПЦР или обнаружение его в сыворотке крови;
• Возможно определение антител против липополисахарида эндемичной для данного региона палочки серотипа Е.

Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) всем пациентам с характерной для ГУС клинической картиной необходимо измерять активность ADAMTS-13 (менее 5%). Для больных аГУС характерно снижение этого показателя, но в любом случае он будет выше 10% (в норме 80-110%) [10, 12].

Если при госпитализации больного в анамнезе выявлена ​​предшествующая тромботическая микроангиопатия, необходимо исследовать кровь на содержание компонентов комплемента С3 и С4, а также аутоантител к фактору Н (антитела к FH) [12]. Кроме того, необходимо проводить дифференциальную диагностику с системными заболеваниями соединительной ткани (рис. 9). Развитие характерного симптомокомплекса при беременности требует исключения конкретной акушерской патологии.

Рис. 9. Дифференциальная диагностика ГУС.

Лечение

Относительно специфическое лечение разработано только для атипичной формы ГУС [2, 11, 12, 13]. В настоящее время единственным одобренным ингибитором системы комплемента является экулизумаб (рекомбинантное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента). Этот препарат блокирует расщепление С5-компонента комплемента (С5а – провоспалительный компонент, С5b – протромботический компонент) и образование в мембране собственных клеток МАК С5b-9.

Клинические испытания показали, что экулизумаб более эффективен, чем плазмаферез, в профилактике и лечении аГУС. Однако считается, что наилучшей схемой лечения является введение препарата на фоне плазмафереза, так как последний выводит часть препарата из кровотока, что позволяет избежать развития побочных реакций.

Введение свежезамороженной плазмы (СЗП) не предотвращает развитие терминальной стадии ХБП у больных с аГУС [11, 12, 13]. Его использование оправдано ввиду того, что СЗП является источником нормальных комплементарных факторов CFH и CFI. Как и в случае с экулизумабом, введение СЗП лучше всего сочетать с плазмаферезом (удаляются мутантные комплементарные факторы и анти-CFH-антитела; удаление части плазмы предотвращает гиперволемию и последующую острую сердечную недостаточность). Из-за генетической детерминированности аГУС высок риск рецидива. Это, в свою очередь, требует адекватной профилактической терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, а также своевременную вакцинацию. Трансплантация почки как метод лечения аГУС в настоящее время не имеет широкой доказательной базы (описано всего 3 случая трансплантации) [2]. Риск рецидива аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок, особенно у пациентов с комплементарной мутацией фактора Н.

Консервативное лечение тГУС заключается в правильной регидратационной терапии [2, 4, 10]. Как было сказано выше, неспецифичность клинической картины обусловливает высокий процент гиподиагностики, поэтому последующая попытка коррекции водно-электролитного баланса оказывает негативное влияние (например, объемная перегрузка приводит к развитию острой сердечной недостаточности и активации РААС). (гиперренинемия) – резистентная Применение петлевых диуретиков, таких как фуросемид, не оправдано, предпочтение следует отдавать гемодиализу (на фоне гиперкалиемии или метаболического ацидоза) в связи с тем, что диализ начинается с повышенной частотой в олигоанурической стадии при острой почечной недостаточности [2, 4] тяжелой степени (Hb ниже 70 г/л) показано переливание эритроцитарной массы. Антибиотики не являются основным компонентом терапии tHUS. Однако раннее назначение цефалоспоринов третьего поколения или фторхинолонов снижает риск S-dysenteriae 1 типа HSUS.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4