Местные анестетики: описание фармакологической группы
Местные анестетики (МА) обратимо ингибируют образование и распространение импульса в нервах. Такое воздействие на чувствительные (афферентные) нервы позволяет безболезненно проводить хирургические или стоматологические операции.
А) Механизм действия местных анестетиков. Проведение импульса по аксону происходит в форме БП. Изменение потенциала вызывает открытие (активацию) Na+-белковых каналов, по которым Na* быстро поступает в клетку. Na+ движется по градиенту концентрации, так как концентрация Na+ вне клетки составляет 150 ммоль/л, а внутри клетки около 7 ммоль/л. МА ингибируют этот быстрый приток Na+, в результате чего блокируется возникновение и распространение возбуждения.
Большинство АМ представляют собой катионные амфифильные соединения. Это физико-химическое свойство облегчает встраивание молекул АМ между полярными и неполярными доменами мембраны. Они обнаружены в мембранных фосфолипидах, а также в белковых ионных каналах. Имеются данные о том, что после связывания МА с белками каналов Na+-каналы блокируются. МА действуют в цитозоле. Это означает, что лекарство должно сначала проникнуть через клеточную мембрану.
Незаряженные вещества также обладают местными анестезирующими свойствами. Это свидетельствует о том, что такие молекулы связываются с неполярной областью канальных белков или с гидрофобной областью мембранных липидов.
Побочные эффекты, обусловленные механизмом действия. Поскольку местные анестетики (МА) блокируют поступление Na+ не только к чувствительным нервам, но и к другим возбудимым тканям, их вводят местно. Торможение возбудительных процессов в сердце, хотя и нежелательное при местной анестезии, позволяет использовать местную анестезию (ЛА) при нарушениях сердечного ритма.
Б) Виды местной анестезии. Местные анестетики (МА) используются различными способами, в том числе путем пропитывания ткани (инфильтрационная анестезия) или путем инъекции раствора рядом с ветвью нерва, содержащей волокна из области, подлежащей анестезии (проводниковая анестезия, спинномозговая анестезия).), или аппликации на поверхность кожи или слизистых оболочек (поверхностная анестезия). В каждом случае местный анестетик (МА) диффундирует к нервам из депо, образованного в ткани или коже.
Высокая чувствительность чувствительных нервов; низкая чувствительность двигательных нервов. Проведение импульса по чувствительным нервам угнетается при концентрации ниже той, которая необходима для достижения соответствующего эффекта в двигательных волокнах. Это различие может быть связано с более высокой частотой пульса и длительностью ПД в ноцицептивных волокнах по сравнению с двигательными волокнами. С другой стороны, это может быть обусловлено толщиной чувствительных и двигательных нервов, а также расстоянием между перехватами Ранвье. При проведении толчкообразного импульса деполяризуется только мембрана в области пересечения Ранвье.
Поскольку деполяризация может произойти даже после блокады 3 или 4 колец узлов Ранвье, концентрация препарата, необходимая для достижения блокады двигательных волокон, должна быть выше.
Это объясняет, почему сенсорные входы, которые проводятся миелинизированными волокнами А, блокируются позже и в меньшей степени, чем те, которые проводятся немиелинизированными волокнами С. Поскольку вегетативные постганглионарные волокна не имеют миелиновой оболочки, они блокируются местным анестетиком (МА). В результате кровеносные сосуды в зоне анестезии расширяются, так как снижается влияние симпатической нервной системы. Такая местная вазодилатация нежелательна.
В) Диффузия и эффекты местного анестетика (МА). Путем диффузии из места инъекции (из интерстициального пространства соединительной ткани) в аксон чувствительного нерва местный анестетик (МА) должен пройти через периневрий. Многослойный периневрий образован клетками соединительной ткани, соединенными между собой плотными контактами и образующими, таким образом, плотный липофильный барьер.
Большинство местных анестетиков (МА), используемых в клинической практике, представляют собой третичные амины. При рН интерстициальной жидкости они находятся частично в нейтральной липидорастворимой форме (обозначается частицей с двумя красными точками) и частично в протонированной форме, то есть в виде амфифильного катиона (обозначается частицами с синяя частица и одна красная) одна красная точка). Незаряженная форма проникает через периневрий и попадает в эндоневральное пространство, где часть молекул препарата вновь приобретает положительный заряд в соответствии с локальным значением рН.
Аналогичный процесс происходит при проникновении препарата через мембрану аксона (аксолему) в аксоплазму, где он оказывает свое действие на Na+-канал, и вновь путем диффузии из эндоневрального пространства через нефенестрированный эндотелий капилляров в кровь.
Таким образом, концентрация местного анестетика (МА) в зоне его действия определяется скоростью проникновения в эндоневрий и аксоплазму и скоростью диффузии в капиллярную кровь. Для быстрого повышения концентрации лекарственного средства должен существовать соответственно высокий градиент концентрации между отложением лекарственного средства в соединительной ткани и эндоневральном пространстве. Введение растворов низкой концентрации не даст никакого эффекта. Однако следует также избегать слишком высоких концентраций из-за риска интоксикации из-за слишком быстрого попадания в системный кровоток.
Для обеспечения достаточно пролонгированного местного действия при минимально выраженном системном вводят вазоконстрикторы (адреналин, реже норадреналин или производные вазопрессина) местного анестетика (ЛА), ограничивающие распространение препарата из места инъекции. Это связано с уменьшением диффузии препарата из эндоневрального пространства в капиллярную кровь.
Кроме того, добавление вазоконстриктора помогает создать относительную ишемию в операционном поле. К возможным недостаткам сосудосуживающих препаратов катехоламинового ряда можно отнести реактивную гиперемию после «вымывания» сосудосуживающего средства и стимуляцию сердечно-сосудистой системы при поступлении адреналина в системный кровоток. Фелипрессин, аналог вазопрессина, используется вместо адреналина в качестве вазоконстриктора. Этот препарат в меньшей степени вызывает реактивную гиперемию, не обладает аритмогенными свойствами, но создает риск коронароспазма. Сосудосуживающие средства не следует использовать для местной анестезии пальцев рук и ног.
Г) Химическая структура. Местные анестетики (МА) имеют аналогичную химическую структуру. Как правило, это вторичные или третичные амины. Азот присоединен через промежуточную углеродную цепь к липофильной группе, которая обычно представлена ароматическим кольцом.
Функция амина означает, что местный анестетик (ЛА), в зависимости от рКа и фактического значения рН, существует в виде нейтрального амина или положительно заряженного катиона аммония, рКа типичных местных анестетиков (ЛА) составляет от 7,5 до 9,0. В протонированной форме молекула содержит как полярный гидрофильный фрагмент (протонированный азот), так и неполярный липофильный фрагмент (ароматическое кольцо), т е обладает амфифильными свойствами.
В зависимости от значения рКа при физиологическом рН от 50 до 5% препарата находится в незаряженной липофильной форме. Эта фракция важна, потому что это форма местного анестетика (МА), которая пересекает липидный бислой мембраны. Для проявления эффекта незаряженные молекулы препарата должны быть переведены в катионную амфифильную форму.
Д) Местные анестетики (МА), используемые в клинике, представляют собой сложные эфиры или амиды. Местные анестетики (ЛА) эфирного типа инактивируются в тканях эстеразами. Это служит им преимуществом, так как снижает риск системного отравления. С другой стороны, высокая скорость метаболизма сокращает продолжительность действия препарата.
Прокаин не применяют для поверхностной анестезии, так как скорость его инактивации выше скорости проникновения в дерму или слизистую оболочку. В мепивакаине азот, обычно находящийся на конце боковой цепи, содержится в циклогексановом кольце.
Лидокаин в основном разрушается в печени путем окислительного N-дезалкилирования. Для эффективной местной анестезии применяют 0,25-1% растворы. Для местной анестезии используют 5% мазь. Лидокаин также используется в качестве антиаритмического средства. Прилокаин и картикаин подвергаются окислительному N-дезалкилированию лишь частично, так как обе молекулы имеют заместитель у атома углерода, соседнего с группой азота. Молекула картикаина имеет карбоксиметильную группу на тиофеновом кольце. В этом положении сложный эфир расщепляется с образованием полярной – COO-группы, потерей амфифильности и образованием неактивного метаболита.
Бензокаин — представитель группы МА, не имеющий атома азота, способного протонироваться при физиологических значениях рН. Используется исключительно в качестве поверхностного анестетика.
Другим средством, используемым для поверхностной анестезии, является незаряженный полидоканол, формула которого: Н3С-(СН2)11-(О-СН2-СН2)9-ОН.
Он состоит из гидрофобной и гидрофильной частей. В высоких концентрациях полидоканол токсичен и применяется при облитерации (варикоз пищевода при циррозе печени).
F) Побочные эффекты местных анестетиков (МА). В клетке местный анестетик (МА) воздействует на быстрые Na+-каналы, открытие которых инициирует образование ПА. Местные анестетики (МА) блокируют эти каналы. Быстрые Na+-каналы функционируют и в других возбудимых тканях, в том числе в нервных клетках головного мозга и мышцах, клетках специализированных проводящих тканей сердца. Поэтому действие местных анестетиков (МА) не ограничивается нервной тканью. Эти препараты не органоспецифичны.
Следовательно, при быстром введении или поступлении в кровоток слишком высоких концентраций местного анестетика (ЛА) развиваются серьезные побочные эффекты. Проведение импульса в сердце прерывается, что приводит к АВ-блокаде или, в худшем случае, к угнетению желудочковой автоматики. Нарушается функция различных отделов центральной нервной системы, что приводит к потере сознания и развитию судорог. Поскольку специфических антидотов для местных анестетиков (МА) не существует, симптоматическое лечение следует начинать немедленно. При наличии признаков угнетения сердечной деятельности необходимо внутривенное введение адреналина. При нарушении деятельности ЦНС следует вводить противосудорожные средства, например.
Зиконотид — новый местный антиноцицептивный препарат. Это синтетический аналог конотоксина, которым морские улитки с колпачковидной раковиной парализуют свою добычу. Этот эффект обусловлен нейронной блокадой Са 2+ – каналов N-типа. При выраженной хронической боли зиконотид можно вводить через интратекальный сосуд в спинной мозг, где он блокирует передачу импульсов к задним рогам. Зиконотид плохо переносится и вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС, поэтому используется в качестве крайней меры.
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00
ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4