Вторичный системный амилоидоз

СИСТЕМНЫЙ АМИЛОИДОЗ: диагноз, дифференциальный диагноз, лечение

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, отличающихся большим разнообразием клинических проявлений и характеризующихся внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые данная патология

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, отличающихся большим разнообразием клинических проявлений и характеризующихся внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология была описана в 17 веке. Боннет – саговая селезенка у больного с абсцессом печени. Середина девятнадцатого века. Вирхов использовал ботанический термин «амилоид» (от греческого amylon, крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при вскрытии, поскольку он полагал, что он по структуре подобен крахмалу. Позднее была установлена ​​белковая природа отложений, но термин «амилоид» сохранился и по сей день.

В 20-х годах Бенхольд предложил окрашивать амилоид конго красным, тогда же был обнаружен эффект двойного преломления в поляризованном свете – изменение кирпично-красного цвета на яблочно-зеленый. В 1959 году Коэн и Калкинс установили фибриллярную структуру амилоида с помощью электронной микроскопии.

Эволюционировали и клинические представления об амилоидозе: Рокитанский в 1842 г установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом и риккетсиозом; Уилкс в 1856 г описал «жировые органы» у больного, не имевшего сопутствующих заболеваний; Аткинсон в 1937 году обнаружил амилоидоз у больных множественной миеломой. Были выделены сенильная (Soyka, 1876) и наследственная (Andrade, 1952) формы заболевания, амилоидоз разделен на генетический, первичный и вторичный и, наконец, в 1993 г принята классификация ВОЗ, основанная на специфичности основных фибриллярный амилоидный белок.

В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилоидозе внесли Е. М. Тареев, И. Е. Тареева, В. В. Серов. О. М. Виноградова, монографии которой, изданные в 1973 и 1980 гг., не утратили своей актуальности и сегодня, играет очень важную роль в изучении первичных и генетических вариантов амилоидоза и периодической болезни.

В настоящее время амилоидоз клинически делят на системную и локальную формы. Среди системных форм по составу фибриллярных отложений выделяют четыре типа (табл. 1).

К местным формам амилоидоза в настоящее время относятся болезнь Альцгеймера (А-бета, фибриллы состоят из β-белка, откладывающегося в головном мозге), панкреатический островковый амилоидоз, возможно имеющий патогенную связь с сахарным диабетом 2 типа, амилоидоз, возникающий при эндокринных опухолях, амилоидных опухолях кожи, носоглоточной области, мочевого пузыря и других редких видов.

AL-амилоидоз

Развитие AL-амилоидоза возможно при множественной миеломе, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах и может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. Все эти варианты объединяет общий патогенез, первичный амилоидоз наиболее трудно распознать из-за отсутствия явных признаков гематологического заболевания, поэтому на этой форме стоит остановиться подробнее.

При первичном амилоидозе, доброкачественной дискразии плазматических клеток, связанной с множественной миеломой, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных областях легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычное положение, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу. У больных первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге увеличивается до 5-10% (обычно менее 4%, при множественной миеломе – более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулина, который он преобладает в иммуногистохимическом окрашивании. В крови и моче обнаруживаются моноклональные свободные легкие цепи преобладающего лямбда – или (реже) каппа-изотипа.

Клиническая картина первичного амилоидоза разнообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс отдельных органов: сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. первыми симптомами являются слабость и похудание, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз ставят крайне редко.

Наиболее частыми органами-мишенями при AL-амилоидозе являются почки и сердце. Поражение почек проявляется стойким нефротическим синдромом и при появлении хронической почечной недостаточности не характерны гематурия и артериальная гипертензия.

При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушения ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, которым могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. На эхокардиографии выявляют концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема камер сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.

Часто отмечаются симптомы поражения нервной системы, вегетативные — в виде ортостатической гипотензии и периферические — в виде нарушений чувствительности. В последние годы описаны также поражения центральной нервной системы, хотя ранее считалось, что они не характерны для первичного амилоидоза.

Диспептические явления (чувство переполнения, запоры, диарея) и синдром мальабсорбции могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Весьма характерна гепатомегалия, по характеру которой необходимо дифференцировать застойные явления вследствие сердечной недостаточности и амилоидного поражения печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Обычно вовлекается селезенка, но спленомегалия обнаруживается не всегда и не имеет большого клинического значения.

Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, возникает у 20% больных; инфильтрация мягких тканей может привести к атрофии мышц и кожи, дистрофии ногтей, алопеции, появлению опухолевидных образований – амилоида.

Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура — «енотовидные глаза» и экхимозы. Кровотечения, в том числе кровотечения из мочевого пузыря, могут быть обусловлены как изменениями сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом фактора X, связывающегося с амилоидом. Характерный для амилоидоза тромбоцитоз принято объяснять дефицитом факторов свертывания крови.

Легочный амилоидоз часто обнаруживается только при вскрытии. Однако в ряде случаев одышка, кровохарканье и гидроторакс могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом, но и амилоидным поражением легких. Возможно отложение амилоида в альвеолах и развитие легочной амилоидомы. Рентгенологически в легочной ткани можно обнаружить сетчатые и узловатые изменения.

Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, которая часто остается нераспознанной, поскольку гипотензия и гипонатриемия считаются симптомами сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10-20% больных гипотиреоз может возникать как проявление поражения щитовидной железы, нередко отмечается увеличение поднижнечелюстных слюнных желез.

Диагноз первичного амилоидоза, помимо указанных клинических признаков, которые могут быть сходны со вторичным амилоидозом, основывается на ряде лабораторных данных. У 85% больных иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови и мочи выявляет моноклональные иммуноглобулины. В рутинных исследованиях в моче обнаруживаются те же моноклональные иммуноглобулины, что и белок Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальную диагностику с множественной миеломой, помимо выявления умеренного увеличения количества плазматических клеток и их моноклональности при иммуногистохимическом окрашивании.

Однако даже сочетание характерной клинической картины с наличием моноклональных плазматических клеток и белков остается недостаточным для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Данные биопсии играют здесь решающую роль. Наименее инвазивным является аспирация подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80-90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод еще не применялся). Биопсия десны и слизистой прямой кишки имеет определенное диагностическое значение, однако процент положительных результатов сильно варьирует в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнять биопсию одного из пораженных органов: почки, печени, сердце, что дает почти 100% положительные результаты при AL-амилоидозе.

Сначала биоптат окрашивают конго красным. При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо исследовать его в поляризованном свете, эффект двулучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества не приобретают яблочно-зеленую окраску. После этого желательно амилоидное типирование. Наиболее точным является иммуногистохимический метод, использующий моноклональные антитела против белков-предшественников амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически не доступен. По этой причине для диагностики используется окраска щелочными растворами гуанидина или перманганатом калия, позволяющая, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений.

Прогноз при первичном амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии порока сердца или полисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с множественной миеломой позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, которую проводят для подавления моноклональных плазматических клеток. Существует несколько схем лечения (табл. 2).

Применение химиотерапии в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных на срок от 10 до 18 мес. Но эффективность терапии невысока, в частности, в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также в связи с развитием цитопении, инфекционных осложнения, фатальные аритмии при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мелфолана при аутологичной трансплантации стволовых клеток позволяет достичь ремиссии более чем в 50% случаев, однако применение этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных и функциональными нарушениями сердца и почек. Во многих случаях возможна только симптоматическая поддерживающая терапия.

AA-амилоидоз

Развитие АА-амилоидоза происходит при хронических воспалительных процессах, предшественниками АА-амилоида являются острофазные сывороточные белки, α-глобулины, продуцируемые клетками различного типа, преимущественно нейтрофилами и фибробластами. Вторичный амилоидоз развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, псориатическом артрите, различных опухолях, болезни Ходжкина, язвенном колите и болезни Крона, периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка), а также туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктазах.

Характерными клиническими особенностями АА-амилоидоза являются поражение почек у большинства больных, а также относительно редкое поражение печени и/или селезенки (около 10%) и сердца (выявляется только при эхокардиографии). Макроглоссия не характерна для вторичного амилоидоза. Диагноз ставят на основании сочетания почечного амилоидоза и хронического воспалительного заболевания, подтверждаемого иммуногистохимическим окрашиванием биопсийного материала; В нашей стране используются вышеупомянутые непрямые методы окрашивания.

Прогноз во многом зависит от характера основного заболевания; При естественном течении у трети больных развивается почечная недостаточность через 5 лет после выявления протеинурии. При периодических заболеваниях пятилетняя выживаемость составляет 25%.

Лечение основано на подавлении очага, источника продукции белков-предшественников сыворотки. Удаление опухолей, секвестрация, резекция кишечника, лечение туберкулеза, замедление активности ревматоидного артрита (при применении цитостатиков) приводят к прекращению прогрессирования амилоидоза, а иногда и к обратному развитию клинических проявлений, в частности нефротического синдрома.

Применение колхицина при периодических заболеваниях является методом выбора, его эффективность доказана, лечение предотвращает развитие амилоидоза и замедляет его прогрессирование. При других формах вторичного амилоидоза эффективность колхицина не подтверждена.

Старческие и наследственные формы системного амилоидоза, а также местные формы встречаются редко, диализный амилоидоз хорошо известен специалистам, в общей практике почти не встречается.

Симптоматическая терапия зависит не от типа амилоидоза, а от пораженных органов-мишеней (табл. 3).

Амилоидоз, особенно первичный амилоидоз, считается редкой патологией, но в действительности он не столько редок, сколько трудно диагностируется. Адекватная диагностика требует не только знания клиники и патогенеза этого заболевания, но и наличия определенных диагностических возможностей. Чтобы проиллюстрировать это, приведем собственные данные (см табл. 4). В отделении нефрологии Московской городской клинической больницы им. С. П. Боткина в 1993-2003 гг. Под наблюдением находилось 88 больных, у которых был диагностирован амилоидоз.

Диагноз подтвержден морфологически у всех больных AL-амилоидозом, старческим и неуточненным амилоидозом и у 30 больных вторичным амилоидозом, всего 53 случая. Биопсия почки выполнена у 12 больных, биопсия печени у 2, биопсия кишечника у 8, биопсия десны у 12, в 19 случаях диагноз подтвержден морфологическим исследованием секционного материала.

В большинстве случаев диагноз амилоидоза впервые был установлен в результате обследования в нефрологическом отделении. Мы сравнили клинический и исходный диагнозы у пациентов с AL-амилоидозом (таблица 5).

Только в двух случаях из 20 (10%) референтным диагнозом был «первичный амилоидоз», причем у одного из этих пациентов он был проведен в Клинике терапии и профессиональных болезней ММА, а у другого — в зарубежной больнице клиника.

Все больные, у которых была диагностирована множественная миелома с развитием AL-амилоидоза, были переведены в гематологические отделения. Из 11 пациентов с первичным амилоидозом семь пациентов получали прерывистую химиотерапию комбинацией мелфолана и перорального преднизолона, четыре из них — в сочетании с диализным лечением, а один пациент получал только диализ и симптоматическое лечение. Из этих пациентов пятеро умерли в период от двух недель до двух лет от начала лечения (все с почечной недостаточностью и полиорганным поражением), один пациент находится на диализе, один пациент был направлен на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, один пациент получает лечение до настоящего времени. У одного пациента.

Среди больных вторичным амилоидозом в нашем исследовании преобладали больные ревматоидным артритом, на втором месте среди причин стояли хронический остеомиелит и псориатический артрит, другие заболевания встречались реже (табл. 6).

Лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита проводилось с применением цитостатиков (метатрексат, азатиоприн), хотя во многих случаях терапевтические возможности были ограничены наличием ХПН и сопутствующими заболеваниями. Больные с хроническим остеомиелитом направлялись в отделения гнойной хирургии. Больные с болезнью Бехтерева и болезнью Крона получали специфическое лечение, больные с ХОБЛ и туберкулезом также направлялись в специализированные стационары. Один из больных с опухолью желудка был успешно прооперирован и в течение четырех лет наблюдения постепенно регрессировал нефротический синдром, в остальных случаях опухоли распространенность процесса позволяла проводить только симптоматическую терапию, больной с лимфогранулематозом поступил в терминальном состоянии. Летальность среди больных вторичным амилоидозом составила 38% (за счет больных с запущенным поражением на момент постановки диагноза). Все пациенты с рецидивом заболевания получали терапию колхицином.

Особенности диагностики и применения современных методов лечения первичного амилоидоза можно проиллюстрировать на следующем примере: Больная К., 46 лет, впервые госпитализирована в конце октября 2002 г с жалобами на отеки ног, сердцебиение, аменорею. У нее в анамнезе простуда, аппендэктомия, два нормальных экстренных родоразрешения, признаки заболевания почек, хронических заболеваний нет. В апреле 2002 г перенесла острую пневмонию верхней доли правого легкого, лечилась амбулаторно, получала инъекции абактала и линкомицина. В связи с локализацией пневмонии обследована в противотуберкулезном диспансере, диагноз туберкулеза исключен. В начале июня впервые появились отеки на ногах, поэтому не обследовалась. Отек через короткое время самостоятельно снимается, затем возобновляется. Больной госпитализирован в терапевтический стационар, при обследовании выявлена ​​протеинурия до 1,65%, гипопротеинемия (общий сывороточный белок 52 г/л), артериальное давление в норме (120/80 мм рт. ст.), осадок мочи не изменен, уровень креатинина плазмы также в пределах нормы пределы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина триампур, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина триампур, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина больной с диагнозом хронический гломерулонефрит был направлен в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина больной с диагнозом хронический гломерулонефрит был направлен в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина отек постепенно нарастал, поэтому для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина отек постепенно нарастал, поэтому для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина.

При осмотре: кожа чистая, нормальной окраски, анасарка, припухлость массивная, плотная, определяется асцит, периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 110/70 мм рт. ст ст., тоны сердца звонкие, ясные, ритмичные, ЧСС 90 уд/мин, печень и селезенка не увеличены, диурез до 1000 мл/сут, стул регулярный, без патологических примесей. При обследовании выявлен нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, скудный осадок мочи, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7-30-15-19% соответственно α1-α2-β – холестерин γ 17,8 ммоль/л, липопротеины β 250 ЕД), при анализе белка Бенс-Джонса в моче реакция отрицательная, суточная экскреция 17-КС не снижена. Клинический анализ крови и другие биохимические показатели в пределах нормы, коагулограмма: выраженная гиперфибриногенемия, уровень РКФМ повышен. Исследование иммуноглобулинов крови: Ig-A – 0,35, Ig-M – 35,7 (две нормы), Ig-G – 1,96 г/л. Рентген грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза – признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС – рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре у невропатолога патологии не обнаружено, онколог поставил диагноз фиброзно-кистозная мастопатия. Ig-G – 1,96 г/л. Рентген грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза – признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС – рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре у невропатолога патологии не обнаружено, онколог поставил диагноз фиброзно-кистозная мастопатия. Ig-G – 1,96 г/л. Рентген грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза – признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС – рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре у невропатолога патологии не обнаружено, онколог поставил диагноз фиброзно-кистозная мастопатия.

С целью уточнения генеза нефротического синдрома под местной анестезией под контролем УЗИ выполнена тонкопункционная биопсия правой почки без осложнений. При исследовании биоптата в мезангии клубочков и во внеклубочковых сосудах отмечают отложение амилоида. Амилоид нагружает до 25% гломерулярных сосудистых петель. Иммуногистохимическое исследование не выявило специфического свечения. При обработке препаратов щелочным раствором гуанидина в течение 2 часов сохраняются свойства конгофилии и поляризованного света, что характерно для AL-амилоидоза.

Для уточнения характера AL-амилоидоза в лаборатории «Иммунотест» проведено иммунохимическое исследование крови и мочи. Выявлена ​​М-лямбда-парапротеинемия со снижением уровня поликлональных иммуноглобулинов и парапротеинурия лямбда-типа Бенс-Джонса на фоне массивной неселективной протеинурии. Больной консультирован гематологом, предположено наличие болезни Вальденстрема, выполнена трепанационная биопсия костного мозга. Заключение: В имеющихся костномозговых полостях видны клетки всех трех нормальных зачатков кроветворения, а также лимфоидные клетки, не образующие скоплений. Диагноз болезни Вальденстрема был отклонен в связи с отсутствием лимфоидной инфильтрации костного мозга, увеличением лимфатических узлов и селезенки.

Установлен диагноз: первичный амилоидоз с поражением почек, нефротический синдром, функция почек сохранена, признаков поражения других органов не выявлено. Начиная с января 2003 г., химиотерапия была начата мелфоланом 16 мг/сут и преднизолоном 100 мг/сут, циклами по четыре дня каждые шесть недель. Также проводится симптоматическое лечение: фуросемид, верошпирон, препараты калия, фамотидин, переливания альбумина. На сегодняшний день проведено пять курсов химиотерапии с хорошей переносимостью, уменьшились отеки, снизилась протеинурия до 1,8 г/л, несколько уменьшилась выраженность гиподиспротеинемии (общий белок 46 г/л, альбумин 18 г/л, α2- глобулины 20%). Функция почек остается неизменной, креатинин плазмы составляет 1,3 мг/дл.

Этот случай наглядно иллюстрирует тот факт, что для диагностики амилоидоза необходимы морфологические, иммунологические и иммунохимические исследования. Таким образом, у нашего больного наиболее очевидным клиническим диагнозом был «хронический гломерулонефрит», и при отсутствии возможности выполнения биопсии почки этот диагноз, скорее всего, был бы поставлен. Клинических указаний на системный характер заболевания, хронический воспалительный процесс, заболевание системы крови у больного не было, за исключением повышения уровня Ig-M. И только данные, полученные при исследовании биопсии почки, привели к трепанобиопсии костного мозга и иммунохимическому исследованию, что в совокупности позволило диагностировать первичный амилоидоз до появления системного поражения.

В заключение отметим, что амилоидоз является тяжелым заболеванием с высокой летальностью, которое крайне сложно диагностировать, однако своевременное и качественное обследование больных позволяет провести более раннюю диагностику и своевременно назначить адекватную терапию улучшить прогноз у этой группы больных.

Литература
  1. Варшавский В. А., Проскурнева Е. П. Значение и методы морфологической диагностики амилоидоза в современной медицине // Практическая нефрология. – 1998. – 2:16-23.
  2. Виноградова О. М. Первичные и генетические варианты амилоидоза. — М.: Медицина, 1980.
  3. Захарова Е. В., Хрыкина А. В., Проскурнева Е. П., Варшавский В. А. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения // Нефрология и диализ. – 2002. – 1:54-61.
  4. Рамеев В. В. Характеристика поражения почек при АА и AL-амилоидозе: дисс канд мед наук. – М., 2003.
  5. Козловская Л. В., Варшавский В. А., Чегаева Т. В и др. пмилоидоз: современный взгляд на проблему // Практическая нефрология. – 1998. – 2:24-26.
  6. Родни Х., Рэймонд Л. С и Скиннер М. // Системные амилоидозы; Медицинский журнал Новой Англии, 1997. 337:898-909.
  7. Dhodapkar MV, Jagannath S., Vesole d et al // Лечение AL-амилоидоза дексаметазоном плюс интерферон-альфа / Leuc Lymphoma. 1997. – 27(3-4):351-365
  8. Герц М. А., Лейси М. К., Луст Дж. А и др. // Испытание фазы II высоких доз дексаметазона для ранее леченного амилоидоза легких цепей иммуноглобулина. Am J Hematol, 1999, 61(2):115-119.
  9. Gertz MA, Lacy M., Q., Lust JA et al // Испытание II фазы высоких доз дексаметазона у нелеченых пациентов с первичным системным амилоидозом. Медонкол 1999.-16(2):104-109
  10. Sezer O., Schmid P., Shweigert M et al // Быстрое купирование нефротического синдрома из-за первичного системного AL-амилоидоза после VAD и последующей высокодозной химиотерапии с поддержкой продажи аутологичных стеблей. Пересадка костного мозга. 1999. – 23(9): 967-969.
  11. Сезер О., Неймоллер К., Якоб С и др. // Новые подходы к лечению первичного амилоидоза. Мнение эксперта по исследованию Grugs. 2000. – 9(10):2343-2350
  12. Сезер О., Юкер Дж., Якоб С., Поссингер К. // Диагностика и лечение AL-амилоидоза. Клиника Нефрол. 2000.-53(6):417-423.
  13. Скиннер М. «Амилоидоз» Современная терапия в аллергологии, иммунологии и ревматологии. Ежегодник Мосби. 1996. – 235-240.
  14. Палладини Г., Анеси Э., Перфетти В и др. подифицированный режим высоких доз дексаметазона при первичном системном амилоидозе (AL). Британский журнал гематологии. 2001.-113:1044-1046.

Е. В. Захарова Московская городская клиническая больница. ИП Боткина

Системный амилоидоз: клинические проявления и диагностика

Для цитирования: Бакулина Н. В., Некрасова А. С., Гудкова А. Я и другие системные амилоидозы: клиника и диагностика // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 68–76.

Настоящий обзор посвящен современному состоянию проблемы диагностики системного амилоидоза в амбулаторных условиях и в условиях многопрофильного стационара. В статье обобщены сведения о вариантах клинического течения и представлены современные методы верификации данного заболевания. При системном амилоидозе вовлечение в патологический процесс различных систем и органов, многообразие клинических проявлений и неспецифические жалобы больных на ранних стадиях нередко приводят к запоздалой постановке правильного диагноза и позднему началу лечения прогностической ситуации и представляет значительную угрозу жизни больного. Ранняя диагностика системного амилоидоза позволяет своевременно начать лечение и увеличивает шансы на успех.

Настоящий обзор посвящен современному состоянию проблемы диагностики системного амилоидоза в амбулаторных условиях и в условиях многопрофильного стационара. В статье обобщены сведения о вариантах клинического течения и представлены современные методы верификации данного заболевания. При системном амилоидозе вовлечение в патологический процесс различных систем и органов, многообразие клинических проявлений и неспецифические жалобы больных на ранних стадиях нередко приводят к запоздалой постановке правильного диагноза и позднему началу лечения прогностической ситуации и представляет значительную угрозу жизни больного. Ранняя диагностика системного амилоидоза позволяет своевременно начать лечение и увеличивает шансы на успех.

Амилоидоз — полисистемное заболевание с множественными клиническими проявлениями, имитирующими другие патологии внутренних органов, что приводит к поздней правильной диагностике и неадекватному началу лечения. В результате прогноз ухудшается и жизнь больного находится под угрозой. Ранняя диагностика этого заболевания позволяет заподозрить и впоследствии верифицировать амилоидоз, избежать вовлечения в процесс многих систем и органов. Ранняя диагностика и начало лечения улучшают прогноз заболевания и повышают шансы на успех.

Системный амилоидоз является актуальной проблемой современной медицины в связи с трудностями диагностики, развитием тяжелых осложнений и вялотекущим течением заболевания при отсутствии лечения. Частота выявления амилоидоза, по данным современных авторов, колеблется от 0,1 до 6,6% [1]. Однако его распространенность в популяции может быть выше из-за недостаточной диагностики [1, 2]. Трудности верификации диагноза обусловлены отсутствием специфичности жалоб на ранних стадиях заболевания [3], вовлечением в патологический процесс многих систем и органов, наличием клинических проявлений, характерных для других заболеваний. Как следствие, поздняя диагностика и несвоевременное начало лечения.

Амилоидозы — группа заболеваний, характеризующихся отложением во внеклеточном матриксе различных органов и тканей гликопротеина — амилоида, состоящего из скоплений нерастворимых фибриллярных белков с широкой антипараллельной бета-складчатой ​​структурой [4]. Полисахариды, входящие в состав амилоида, в основном представлены галактозой, глюкозой и реже галактозаминами, глюкозаминами, маннозой и фруктозой [1]. Белковая и углеводная фракции образуют между собой прочную связь, что обеспечивает устойчивость амилоидной структуры к различным воздействиям [1]. 10-15% от общей массы амилоидной ткани составляет фибриллярный белок Р (компонент Р), который идентичен при всех вариантах амилоидоза. Его роль до конца не изучена [1, 5].

В настоящее время описано около 36 белков-предшественников, способных образовывать амилоид при определенных условиях [6]. Биологические свойства и функции амилоидогенных белков различны. Это определяет патогенез заболевания и клиническое течение [1, 2, 7], что лежит в основе современной классификации амилоидоза (таблица) [1, 8–10].

Наиболее распространенными вариантами на территории Российской Федерации являются AL-, AA-, ATTR – и Aβ2M (диализный) амилоидозы [1, 10].

В настоящее время врачи также широко используют классификацию амилоидоза по этиологическому фактору, согласно которой амилоидоз подразделяют на идиопатический (первичный), наследственный (генетический), приобретенный (вторичный, реактивный), сенильный и местный [1, 9].

Каждый вариант амилоидоза имеет свой патогенетический механизм развития, обусловленный особенностями белка-предшественника амилоида [1, 2].

При развитии AL-амилоидоза (А – амилоид, L – легкие цепи иммуноглобулинов) основным белком-предшественником образования амилоидных фибрилл являются моноклональные легкие цепи лямбда – и каппа-типов иммуноглобулинов. К этой группе относятся первичный (идиопатический) амилоидоз, амилоидоз при множественной миеломе, плазмоцитоме, В-клеточных опухолях, болезни тяжелых цепей, злокачественной лимфоме, болезни Вальденстрема, а также некоторые локальные формы амилоидоза [1, 11]. В основе патогенеза AL-амилоидоза лежит дискразия плазматических клеток, сопровождающаяся повышенной продукцией легких цепей иммуноглобулина плазматическими или миеломными клетками [1]. Амилоидные фибриллы синтезируются из легких цепей иммуноглобулинов на поверхности макрофагов (амилоидобластов) в тесном контакте с плазматическими или миеломными клетками [1]. AL-амилоидоз — наиболее частая и тяжелая форма. Характеризуется генерализованным течением с вовлечением в патологический процесс различных систем и органов [1–3, 9].

Системный АА-амилоидоз является вторичным заболеванием [1], которое может развиваться на фоне любого хронического гнойного процесса, инфекционного, инфекционно-аллергического или опухолевого заболевания [1]. К наиболее частым предрасполагающим патологиям относятся хронические гнойные заболевания (остеомиелит, бронхоэктазы, затянувшийся эндокардит), хронические воспалительные заболевания суставов (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, псориатический артрит), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Уиппла) туберкулез, [сифилис].

При АА-амилоидозе предшественником амилоидных фибрилл является белок САА, который в значительных количествах синтезируется в печени под влиянием провоспалительных цитокинов интерлейкина 1 и 6, фактора некроза опухоли в ответ на воспаление или опухолевой рост [1, 2]. Повышение уровня САА в крови играет решающую роль в патогенезе АА-амилоидоза [2]. При повышенной продукции ПАВ и увеличении его содержания в крови усиливается внутриклеточная деградация этого белка; Амилоидные фибриллы собираются из их фрагментов на поверхности макрофагов [2] при участии амилоидстимулирующего фактора, который продуцируется клетками различных тканей, преимущественно селезенки и печени [1]. При АА амилоидозе наблюдается преимущественное поражение паренхиматозных органов: селезенки, почек, надпочечников и печени, в связи с чем нефропатическое. Виды эпинефропатического, гепатопатического и смешанного амилоидоза. Чаще развивается нефропатический вариант: 90% случаев АА амилоидоза [1].

Семейный (наследственный) амилоидоз входит в группу заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантному типу и связанных с развитием мутантных белковых форм амилоидных фибрилл [1]. Встречается АТТР (транстиретиновый) амилоидоз, амилоидоз, обусловленный развитием мутаций в аполипопротеине А-1, гельсолине, фибриногене А, лизоциме [1]. Наиболее распространенные варианты этой группы включают ATTR (транстиретиновый) амилоидоз, который включает семейную амилоидную полиневропатию, кардиомиопатический вариант и системный сенильный амилоидоз [1]. Развитие ATTR-амилоидоза обусловлено наличием мутаций, кодирующих структуру белка-предшественника амилоида транстиретина [(ATTR].

Транстиретин представляет собой тетрамерный белок с четырьмя идентичными субъединицами. В результате мутации в структуре транстиретина может происходить более 50 различных аминокислотных точечных замен [1], приводящих к образованию внутренне нестабильных вариантов мономера и, как следствие, преципитации белка и его последующей полимеризации в амилоид волокна.

В настоящее время известно более 120 мутаций в гене транстиретина, большинство из которых являются амилоидогенными [12].

Особенности распределения амилоида в органах и тканях связаны с типом амилоидогенной мутации [7]. У 1/3 больных АТТР-амилоидозом в клинической картине преобладают признаки поражения периферической нервной системы, свидетельствующие о развитии семейной амилоидной полинейропатии (транстиретин). Кардиологические проявления преобладают у 1/3 больных, что свидетельствует о формировании семейной амилоидной кардиомиопатии (транстиретин). В остальных случаях формируется смешанный клинический вариант [12].

При ATTR-амилоидозе наряду с прогрессирующей вегетативной и периферической нейропатией, поражением сердца и их сочетанием в патологический процесс могут вовлекаться другие системы и органы [13, 14]. Кроме того, отложения транстиретина дикого типа (ATTR(wt)) являются причиной старческого системного амилоидоза, поражающего людей старше 60 лет [15].

Несмотря на различие механизмов формирования типов амилоидоза, клинические проявления могут быть сходными в связи с одинаковой локализацией отложений амилоида и различными по отношению к течению заболевания. Это свидетельствует о том или ином варианте патологии [1].

При первичном амилоидозе средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет приблизительно от 55 до 65 лет [3], тогда как вторичный амилоидоз характеризуется более ранним началом — от 40 до 65 лет [2]. Развитие старческого амилоидоза возможно у больных старше 70 лет [2]. К первым жалобам больных системным амилоидозом относятся общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности и массы тела (> 9 кг), парестезии, одышка.

Поражение сердца при AL-амилоидозе выявляют в 71-100% случаев [3, 16], реже у больных с ATTR-амилоидозом. В то же время этот симптом не характерен для варианта АА [2].

Основными клиническими проявлениями, характеризующими вовлечение сердечно-сосудистой системы в патологический процесс, являются одышка, ортостатическая гипотензия, отеки, обусловленные как сердечной недостаточностью, так и нефротическим синдромом.

Отложение амилоида в сердечной мышце также может вызывать нарушения проводимости, желудочковые или наджелудочковые аритмии, что провоцирует развитие у больных обмороков, появление жалоб на сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение.

Наличие сердечного амилоидоза служит важным прогностическим критерием заболевания, так как 75% летальных исходов связаны с прогрессированием сердечной недостаточности или нарушениями сердечного ритма [17]. В ряде случаев при поражении коронарных артерий заболевание проявляется проявлениями ишемической болезни сердца или клинической картиной острого инфаркта миокарда [2, 17].

Поражение почек встречается в 90% случаев при АА-амилоидозе [1] и в 58-80% случаев при AL-амилоидозе [2, 16]. Значительно реже в патологический процесс ATTR-амилоидоза вовлекается мочевая система [2]. Клинические проявления амилоидной нефропатии, как правило, неспецифичны [1], начинаются с изолированной протеинурии с дальнейшим прогрессирующим течением и последовательной сменой стадий: протеинурия, нефроз, хроническая почечная недостаточность [2, 10, 11]. У больного отмечается формирование отечного синдрома вплоть до развития анасарки, пенистой мочи или симптомов уремии [16]. При амилоидозе почек редко наблюдают гематурию и лейкоцитурию, а также артериальную гипертензию [1, 3]. В некоторых случаях.

При системном амилоидозе может возникать поражение периферической нервной системы, которое чаще наблюдается при АТТР-, аполипопротеиновом А1 (ААпоА1), гельзолиновом (АГел) амилоидозе и носит полиморфный характер. Прогрессирующая аксональная дегенерация развивается вследствие ишемии и компрессии нервных волокон, что обусловлено накоплением амилоида в эпиневрии, периневрии, эндоневрии, мелких кровеносных сосудах (vasa nervorum) и капиллярах [7]. Патологический белок присутствует также в связочном аппарате, вызывая сдавление нерва (клинически проявляющееся туннельными нейропатиями), а также в интрамуральных сплетениях, блуждающем нерве и вегетативных ганглиях, вызывая вегетативные расстройства [7].

При AL-амилоидозе клинические проявления со стороны периферической нервной системы развиваются в 17-35% случаев и в основном представлены формированием сенсомоторной аксональной полинейропатии [10, 16, 18]. Полинейропатия проявляется нарушением болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей, что связано с поражением тонких нервных волокон и сопровождается парестезиями и дизестезиями [19]. При дальнейшем прогрессировании заболевания в патологический процесс вовлекаются крупные хорошо миелинизированные нервные волокна. В результате нарушается глубокая чувствительность и формируется вялый дистальный парез [18, 19]. Двусторонний синдром запястного канала (СКК) выявляют у 25% больных AL-амилоидозом [10, 19].

У 65% больных AL-амилоидозом также возникают симптомы поражения вегетативной нервной системы: тошнота, рвота, чередование диареи и запоров, тазовая дисфункция, ортостатическая гипотензия, эректильная дисфункция [1, 18]. Наиболее частым проявлением вегетативной нейропатии является ортостатическая гипотензия. В ряде случаев развивается миопатия, связанная с AL-амилоидозом и характеризующаяся слабостью проксимальных групп мышц ног при смене положения тела и подъеме по лестнице [7]. Нельзя исключить формирование псевдогипертрофии скелетных мышц [20], связанной с накоплением амилоида в мышцах туловища. При AL-амилоидозе также может наблюдаться слабость мышц: сгибателей шеи, плечевого пояса, миалгия. В некоторых случаях, миопатический синдром выявляют в дебюте амилоидоза до появления первых клинических симптомов поражения других систем и органов, что значительно затрудняет диагностику заболевания [20]. При AL-амилоидозе часто поражаются мышцы верхних дыхательных путей и глотки, что приводит к развитию таких клинических симптомов, как дисфагия и охриплость голоса [21].

При ATTR-амилоидозе первые клинические симптомы поражения нервной системы связаны с онемением, покалыванием и жжением в стопах. Симптомы усиливаются ночью и часто сопровождаются болью [13, 22]. Такие изменения обусловлены поражением тонких нервных волокон, участвующих в проведении болевой и температурной чувствительности. В последующем в патологический процесс вовлекаются более крупные и хорошо миелинизированные нервные стволы. Это приводит к нарушению глубокой чувствительности и развитию мышечной слабости, более выраженной в дистальных отделах с постепенным распространением на проксимальные отделы конечностей. У больных этим вариантом амилоидоза иногда нарушается походка из-за парезов мышц-разгибателей стоп, икота и атрофия межкостных мышц кистей, тенара и гипотенара, деформация суставов, трофические язвы, цианоз, снижение температуры кожи кистей и стоп [18]. Наряду с явлениями полинейропатии и миопатии при АТТР-амилоидозе часто проявляются нарушения вегетативной нервной системы: ортостатическая гипотензия, диарея, рвота, гипо/ангидроз, тазовые расстройства, эректильная дисфункция, что в ряде случаев манифестирует заболевание [18]. CTS редко встречается при ATPP-амилоидозе [18] рвота, гипо/ангидроз, тазовые расстройства, эректильная дисфункция, что в ряде случаев манифестирует заболеванием [18]. CTS редко встречается при ATPP-амилоидозе [18] рвота, гипо/ангидроз, тазовые расстройства, эректильная дисфункция, что в ряде случаев манифестирует заболеванием [18]. CTS редко встречается при ATPP-амилоидозе [18].

Поражение пищеварительного тракта при системном амилоидозе регистрируют в 70% случаев [2, 10, 16]. Основными клиническими симптомами, указывающими на вовлечение в патологический процесс желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются снижение массы тела, диарея, тошнота, рвота принятой пищей, боль в животе, синдром мальабсорбции, изжога, дисфагия [23–26]. 25% больных AL-амилоидозом часто жалуются на диарею. Основной причиной диареи при AL-амилоидозе является вегетативная (вегетативная) дисфункция с поражением кишечных нервных сплетений [2]. Диарея вследствие инфильтрации кишечной стенки амилоидом встречается редко. Дифференциальная диагностика между диарейным синдромом на фоне отложения амилоида на стенке желудочно-кишечного тракта и моторной диареей вследствие поражения вегетативной нервной системы затруднена, мальабсорбция при амилоидозе, как правило, носит вторичный характер, истинный синдром мальабсорбции развивается самостоятельно в 4 -5% случаев [2, 9]. При АА-амилоидозе в патологический процесс вовлекается и желудочно-кишечный тракт. Диарея и синдром мальабсорбции могут быть единственными клиническими проявлениями при этом варианте амилоидоза.

У 25% больных первичным амилоидозом наблюдаются амилоидные поражения пищевода, что объясняет жалобы больных на дисфагию и/или изжогу [2, 10]. Поражение желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника может протекать бессимптомно или сопровождаться развитием тяжелых осложнений: изъязвлением и перфорацией их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической непроходимостью желудка или механической кишечной непроходимостью вследствие отложения амилоидных масс. [23]. Редким симптомом, регистрируемым при вовлечении в болезненный процесс желудочно-кишечного тракта, является гастропарез. Частота его обнаружения при амилоидных поражениях желудка составляет 5% [27]. У пациентов с преимущественным поражением толстой кишки могут отмечаться клинические симптомы, имитирующие язвенный колит [2].

Как известно, локализация разных видов амилоида связана со специфическими отделами желудочно-кишечного тракта. Поэтому AL-каппа – и АА-амилоидозы чаще всего выявляют в верхних отделах пищеварительного тракта, АТТР и AL-лямбда-амилоидозы — в нижних отделах желудочно-кишечного тракта — толстой кишке [28, 29]. Это объясняет особенности клинической картины.

Одним из органов, наиболее часто вовлекаемых в патологический процесс системного амилоидоза, является печень. Так, при АЛ и АА амилоидозе поражение печени регистрируют почти в 100% случаев [2, 10], а при наследственных формах — лишь в 50% случаев [1]. При этом наблюдается увеличение размеров органа в сочетании с повышением в 1,5-4 раза активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы без признаков печеночно-клеточной недостаточности [3, 10]. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией, выраженными признаками тяжелого холестатического гепатита и печеночно-клеточной недостаточностью встречается редко [2]. Амилоидоз печени может клинически проявляться развитием болей, дискомфорта, тяжести в правом подреберье, метеоризма, тошноты, в редких случаях – желтуха и другие симптомы, сопровождающие заболевания печени любой этиологии [1]. При системном амилоидозе и гепатомегалии необходимо проводить дифференциальную диагностику между пассивным застоем крови в печени на фоне сердечной недостаточности и инфильтрацией печени амилоидом.

Поражение селезенки при системном амилоидозе включает спленомегалию, встречающуюся нечасто (в 5% случаев), и дисфункцию селезенки (гипоспленизм), выявляемую на основании клинического анализа крови у больных амилоидозом в 24% случаев [1], 3, 10. Спонтанный разрыв селезенки считается редким проявлением амилоидоза селезенки [3, 10].

Увеличение объема и утолщение языка (макроглоссия) за счет отложения амилоида может развиваться в 15-29% случаев [2, 3], является патогномоничным признаком AL-амилоидоза и вместе с подчелюстным воспалением может вызывать ночные асфиксия и нарушение речи [1, 3, 10, 16]. Нарушение вкуса также характерно для больных амилоидозом даже при отсутствии макроглоссии [1]. Развитие дисфонии и дисфагии часто связано с инфильтрацией голосовых связок амилоидом [1, 21].

Частота поражения легких при амилоидозе варьирует от 31 до 88% [30]. В то же время у больных AL-амилоидозом выявляется значительное количество легочных нарушений, которые диагностируются в 63-80% случаев [30], тогда как у больных АА-амилоидозом лишь в 10-14% случаев. [2]. Вовлечение в патологический процесс легких характеризуется развитием трех наиболее частых клинических форм: диффузной альвеолярно-перегородочной (односторонний или двусторонний паренхиматозный амилоидоз), узловой и трахеобронхиальной [30]. Гораздо реже встречаются внутригрудная амилоидная лимфаденопатия и амилоидная инфильтрация диафрагмы [30]. Поражение легких при амилоидозе часто протекает бессимптомно или с незначительной клинической симптоматикой [1, 3]. Если у больного затруднено дыхание, необходима дифференциальная диагностика между застойной сердечной недостаточностью и генерализованным легочным амилоидозом [1]. Рецидивирующий гидроторакс при системном амилоидозе, как правило, является следствием застойной сердечной недостаточности на фоне сопутствующей амилоидной кардиомиопатии или нефротического синдрома при амилоидной нефропатии [30]. Однако в ряде случаев обширный плевральный амилоидоз имеет самостоятельное значение [1, 10] и сопровождается развитием хилоторакса [30] это следствие застойной сердечной недостаточности на фоне сопутствующей амилоидной кардиомиопатии или нефротического синдрома при амилоидной нефропатии [30]. Однако в ряде случаев обширный плевральный амилоидоз имеет самостоятельное значение [1, 10] и сопровождается развитием хилоторакса [30] это следствие застойной сердечной недостаточности на фоне сопутствующей амилоидной кардиомиопатии или нефротического синдрома при амилоидной нефропатии [30]. Однако в ряде случаев обширный плевральный амилоидоз имеет самостоятельное значение [1, 10] и сопровождается развитием хилоторакса [30].

Значительное снижение массы тела (9-18 кг) может наблюдаться у больных системным амилоидозом вследствие нарушения питания и кровоснабжения мышц на фоне периферической амилоидной полинейропатии, а также в результате моторной диареи [9].

Поражения кожи при первичном амилоидозе выявляют в 10-40% случаев [2]: кроме патогномоничных для AL-амилоидоза периорбитальных гематом, возникающих после незначительной травмы или физической нагрузки [16], различные геморрагические высыпания другой локализации, папулы, узелки, бляшки, пятна, волдыри преимущественно на лице и туловище [2, 3]. Петехии на веках встречаются довольно часто, но их легко не заметить, если глаза пациента не закрыты. Нередко выявляют уплотнения кожи по типу склеродермии. К редким проявлениям поражения кожи при первичном амилоидозе относятся нарушения пигментации (от потемнения кожи до тотального альбинизма), алопеция, трофические расстройства [2].

При AL-амилоидозе могут наблюдаться потенциально опасные геморрагические осложнения за счет отложения амилоида в сосудистой стенке в сочетании с дефицитом факторов свертывания крови (преимущественно ингибитора тромбина, фактора X, реже V или IX) [16, 31, 32], что за счет соединения кальцийзависимых факторов свертывающей системы крови с амилоидом [1].

Поражение опорно-двигательного аппарата при первичном амилоидозе встречается в 5–10% случаев и может включать прогрессирующую двустороннюю симметричную полиартропатию с поражением межфаланговых суставов кисти, лучезапястного, локтевого и плечевого суставов [3, 33]. Кроме того, амилоид может накапливаться в сухожилиях, что приводит к развитию сгибательных контрактур [3].

Поражение экзокринных желез также наблюдается при системном амилоидозе [1–3]. Поэтому у больных с артериальной гипотензией и гипонатриемией необходимо проводить дифференциальную диагностику между гипофункцией надпочечников в результате инфильтрации коры надпочечников амилоидом, вегетативной дисфункцией и сердечной недостаточностью [1]. У больных первичным амилоидозом в патологический процесс вовлекается щитовидная железа, что приводит к развитию гипотиреоза в 10-20% случаев [1]. Имеются данные о развитии синдрома Шегрена на фоне AL-амилоидоза [3].

При подозрении на системный амилоидоз применяют комплексный подход к диагностике этого заболевания. Проводят подробный опрос больного с уточнением жалоб, сбором анамнеза жизни (в т. ч семейного) и заболевания, проводят комплексное объективное обследование. Учитывая вовлечение в патологический процесс многих систем и органов, необходимо привлечение врачей смежных специальностей (нефрологов, кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов и др.). Диагноз амилоидоза основывается на сочетании клинических данных и результатов лабораторно-инструментальных исследований, среди которых основополагающая роль принадлежит морфологическому исследованию биоптатов пораженных органов и тканей [1].

Обычно для диагностики амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почек, печени и подкожно-жировой клетчатки [5, 8]. При AL-амилоидозе биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки выявляет амилоид у 70% больных. Чувствительность биопсии слюнной железы составляет около 90% [16]. Аспирационная биопсия подкожно-жировой клетчатки считается простой процедурой с высоким профилем безопасности, информативность которой при AL-амилоидозе достигает 80% [1, 33]. Преимуществом этой процедуры также является низкая частота кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с геморрагическим синдромом и нарушением свертываемости крови [33]. При наличии синдрома запястного канала проводят исследование тканей, удаленных во время декомпрессионной операции. При подозрении на развитие AL-амилоидоза проводят аспирацию костного мозга с подсчетом плазматических клеток. Это позволяет не только диагностировать данный вариант амилоидоза, но и проводить дифференциальную диагностику между идиопатическим типом и AL-амилоидозом, ассоциированным с множественной миеломой [1, 33].

Диагноз амилоидоза основывается на обнаружении при морфологическом исследовании конго-позитивных амилоидных внеклеточных масс, которые при микроскопии в поляризованном свете дают двойное лучепреломление, вызывая появление яблочно-зеленого пятна [1, 3, 33]. Для определения типа амилоидоза используют пробу с перманганатом калия. При обработке препаратов с амилоидами типа АА, ранее окрашенных конго красным, 5% раствором перманганата калия теряется свойство двойного лучепреломления, чем и объясняется исчезновение яблочно-зеленой окраски. В то же время это свойство сохраняется у амилоида AL-типа [33]. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать варианты АА и AL амилоидоза [33].

Современная морфологическая диагностика амилоидоза также включает иммуногистохимическое типирование амилоида для определения другой тактики лечения [24, 29, 34]. Наиболее точным является иммуногистохимическое типирование с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида, специфических антител к белку АА, легким цепям иммуноглобулинов (лямбда, каппа), транстиретину и бета-2-микроглобулину [25, 35]. Однако его результаты не всегда достоверны (не более чем в 50% случаев) из-за наличия нормальных иммуноглобулинов, а также возможности потери амилоидных цепей при фиксации материала. Электронная микроскопия в сочетании с масс-спектрометрией позволяет верифицировать все известные типы амилоид[а].

При подозрении на системный амилоидоз исследуют парапротеины [8, 10, 36]. Широко применяемые в рутинной практике простые методы белкового электрофореза и иммуноэлектрофореза часто оказываются недостаточно эффективными для выявления моноклональной гаммапатии при AL-амилоидозе [36]. В этом смысле в настоящее время применяют иммунофиксирующий электрофорез сыворотки крови или мочи, который в большинстве случаев позволяет выявить повышенное содержание легких цепей каппа и лямбда [1, 36, 37]. Кроме того, используется метод количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в крови – тест Фрилайта [36, 38]. Этот тест выявляет циркулирующие амилоидогенные белковые фибриллы-предшественники с чувствительностью 85-98% [38]. Рекомендуется одновременное использование метода электрофореза.

В клиническом анализе крови при системном амилоидозе может наблюдаться гипоспленизм (за счет массивного отложения амилоида в селезенке), о чем свидетельствует развитие тромбоцитоза в сочетании с появлением телец Жолли в эритроцитах [10].

По данным общего анализа мочи, при поражении почек на фоне амилоидоза определяется протеинурия, в основном за счет альбуминурии. При AL-амилоидозе снижение скорости клубочковой фильтрации наблюдается в 20-45% случаев. При амилоидозе почек может развиваться массивная протеинурия с генерализованными отеками и гипоальбуминемией даже при нормальных уровнях креатинина и мочевины крови [2].

Для определения наследственных форм амилоидоза и дифференциальной диагностики между наследственными вариантами и AL-типом амилоидоза используют генетические тесты, выявляющие мутации в генах транстиретина, аполипопротеина и гельсолина [1, 8, 13, 14].

Для проверки нарушений со стороны сердца при амилоидозе используют электрокардиографию и эхокардиографию, холтеровское мониторирование, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию с пирофосфатом технеция [5, 8, 39]. По последним данным, амилоидоз сердца считается подтвержденным при наличии амилоидной инфильтрации сердца (определяется при эндомиокардиальной биопсии) или утолщении стенки левого желудочка (ЛЖ) более 12 мм (по данным эхокардиографии) при отсутствии крови артериальная гипертензия или другие причины гипертрофии ЛЖ и положительная окраска на амилоид, несердечные ткани (на основе гистологического исследования) [40]. Характерными признаками амилоидоза сердца по данным ЭКГ являются: низкий вольтаж QRS и/или комплексов QS, недостаточный рост зубцов R; характерен диффузный характер изменений (сглаженность или инверсия зубца Т во многих отведениях), наличие аритмий и нарушений проводимости, псевдоинфарктные изменения [5, 8, 39]. При МРТ сердца у больных амилоидозом регистрируют субэндокардиальное накопление гадолиния, обладающее высокой чувствительностью и специфичностью, в частности, при AL-амилоидозе [5]. По данным эхокардиографии при амилоидозе отмечается выраженное утолщение стенок недилатированного ЛЖ, признаки рестриктивного наполнения, расширение обоих предсердий, утолщение створок, наличие перикардиального выпота [41]. Сочетание нескольких из этих признаков значительно увеличивает вероятность сердечного амилоидоза [8]. Сцинтиграфия с изотопом технеция 99mTc-пирофосфатом также используется для диагностики амилоидоза сердца, выявляющая значительное накопление радиоизотопа миокардом в присутствии транстиретинового амилоида и являющаяся надежным неинвазивным методом верификации типа амилоидоза ATTR [14, 42, 43]. Сцинтиграфия миокарда с изотопом технеция 99mTc-DPD (дикарбоксипропандифосфонат) может быть использована для дифференциальной диагностики между сенильным амилоидозом и типом AL, при котором накопление препарата в миокарде незначительно [44]. 42[, 43]. Сцинтиграфия миокарда с изотопом технеция 99mTc-DPD (дикарбоксипропандифосфонат) может быть использована для дифференциальной диагностики между сенильным амилоидозом и типом AL, при котором накопление препарата в миокарде незначительно [44]. 4[2, 43]. Сцинтиграфия миокарда с изотопом технеция 99mTc-DPD (дикарбоксипропандифосфонат) может быть использована для дифференциальной диагностики между сенильным амилоидозом и типом AL, при котором накопление препарата в миокарде незначительно [44].

По данным УЗИ органов брюшной полости при системном амилоидозе могут выявляться гепатомегалия, спленомегалия и нефромегалия, свидетельствующие о вовлечении этих органов в патологический процесс за счет накопления амилоида.

Наряду с применением УЗИ в настоящее время для диагностики амилоидоза печени применяют эластографию (фиброскан) [45]. Сцинтиграфия печени с меченным йодом-123 сывороточным амилоидом P (123I-SAP) доступна в некоторых частях мира [3].

При эндоскопическом исследовании желудочно-кишечного тракта при подозрении на амилоидоз могут быть обнаружены увеличенный пищевод, признаки снижения перистальтики желудочно-кишечного тракта [16], эрозии, изъязвления, интрамуральные гематомы, опухолевидные подслизистые образования, утолщение слизистой оболочки желудка [46, 47] и другие отделы желудочно-кишечного тракта.

Игольчатая стимуляция и электромиография (ЭМГ), симпатические вызванные кожные потенциалы (SCSP) и количественное сенсорное тестирование (CST) используются для выявления поражения периферической нервной системы при амилоидозе [7]. Стимуляционная ЭМГ позволяет определить аксонопатию по уровню снижения амплитуды двигательных и чувствительных ответов, повреждению миелиновой оболочки, что проявляется уменьшением распространения возбуждения по нервам, а также их сочетанием. Из-за повреждения тонких нервных волокон на ранних стадиях заболевания стимуляция ЭМГ может быть недостаточно информативной. Затем выполняется QST [48]. В том случае, если начало заболевания сопровождается вегетативными расстройствами, необходимо выполнить ортостатическую пробу.

Диагноз системного амилоидоза следует заподозрить у любого пациента:

  • При недиабетическом нефротическом синдроме;
  • Неишемическая кардиомиопатия с гипертрофией сердца по данным эхокардиографии;
  • Гепатомегалия или повышение уровня щелочной фосфатазы при исключении другой патологии;
  • Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия с моноклональным белком;
  • При наличии моноклональной гаммапатии на фоне необъяснимой усталости, отеков, потери веса или парестезии [4].

Системный амилоидоз представляет собой патологию, которую трудно диагностировать, так как клинические симптомы часто имитируют признаки других, более распространенных заболеваний. Вовлечение в патологический процесс различных органов вызывает многообразие жалоб и клинических проявлений больных, что приводит к дифференциальным трудностям, поздней верификации диагноза, отсрочке начала лечения и последующим осложнениям.

Каспарова Элина Артуровна -
Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)
Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4
Оцените статью
Поделиться с друзьями
Городская поликлиника №19 (ГБУЗ №19)
Подписаться
Уведомить о
guest
0 Комментарий
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Adblock
detector