Анемия вследствие недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Анемии, патология гемостаза, онкогематология

019. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ (ЭНЗИМОПАТИИ)

Анемия. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н. И., Альпидовский В. К., Огурцов П. П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и воспроизведение материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Энзимопатии эритроцитов являются наследственными нарушениями активности ферментов. Снижение активности ферментов в большинстве случаев не означает отсутствия ферментов в эритроците, а является следствием наличия у больного их неактивной патологической формы.

Наследственный дефицит активности эритроцитарных ферментов вследствие нарушения энергообразования, а также сниженной способности противостоять действию оксидантов может приводить к развитию так называемых врожденных несфероцитарных гемолитических анемий, сочетающих в себе следующие признаки:

– отсутствие сфероцитоза или других характерных изменений формы эритроцитов;

– нормальная или повышенная осмотическая резистентность эритроцитов;

– частое возникновение гемолиза при приеме некоторых лекарственных препаратов;

В зависимости от уровня нарушения в эритроцитах обмена глюкозы и родственных систем при энзимопатиях выделяют несколько видов врожденных несфероцитарных гемолитических анемий:

I гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла (Г-6-ФДГ);

II гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности ферментов гликолиза (пируваткиназы, триозофосфатизомеразы, гексокиназы и др.);

В-третьих, гемолитическая анемия, связанная с дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме глутатиона (синтетазы редуктазы и глутатионпероксидазы);

Гемолитическая анемия вследствие дефицита активности ферментов, участвующих в использовании АТФ (АТФазы, аденилатциклазы).

Гемолитическая анемия из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-PDH)

Среди врожденных энзимопатических гемолитических анемий наиболее распространена гемолитическая анемия, развивающаяся в результате дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 200 млн человек с генетическим дефектом G-6PD в эритроцитах, в основном в странах Средиземноморья, Африки, Ближнего Востока, Индийского субконтинента и в странах Юго-Восточной Азии. На распространенность дефицита G-6-PDG в этих районах, по-видимому, в значительной степени повлияла высокая заболеваемость малярией среди населения. Повышенная резистентность носителей дефицита Г-6-ФДГ к малярии служила селективным фактором распространения дефицита этого фермента.

В настоящее время известно более 200 патологических вариантов Г-6-ФДГ, различающихся по биохимическим и кинетическим свойствам и внутриклеточной стабильности. Наиболее изучены африканский (А⁻) и средиземноморский варианты дефицита Г-6-ФДГ.

⁻ Вариант дефицита Г-6-ФДГ характеризуется легкой недостаточностью фермента (средняя активность фермента составляет от 8% до 20% от нормы) и высокой электрофоретической подвижностью. Структурные особенности Г-6-ФДГ варианта А ⁻ вызывают быстрое снижение активности фермента при клеточном старении, тогда как в молодых эритроцитах активность Г-6-ФДГ существенно не изменяется. Во время гемолитического криза деструкции подвергаются только старые эритроциты, поэтому гемолиз в варианте А⁻ Г-6-ФДГ является самоограничивающимся и не таким значительным.

Средиземноморский вариант дефицита Г-6-ФДГ характеризуется выраженным снижением активности фермента (0-4% от нормальной активности) при нормальной его электрофоретической подвижности. Дефицит Г-6-ФДГ этого типа присутствует даже в молодых эритроцитах и ​​ретикулоцитах, из-за чего гемолитический процесс протекает более тяжело, иногда опасно для жизни.

В странах Восточной и Юго-Восточной Азии встречаются другие менее изученные варианты дефицита Г-6-ФД, отличающиеся от средиземноморской и А.

Ген, ответственный за структуру Г-6-ФД, расположен на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита Г-6-ФД сцеплено с полом. Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности Г-6-ФДГ, наблюдается в основном у мужчин, унаследовавших эту патологию от матери, и у гомозиготных женщин, которым оба родителя передали данную энзимопатию. У женщин, гетерозигот с патологией гена, отвечающего за структуру Г-6-ФДГ, только на одной Х-хромосоме в крови присутствуют две популяции эритроцитов: нормальная и патологическая с дефицитом Г-6-ФДГ. Однако в большинстве случаев из-за низкого содержания патологических эритроцитов в крови гетерозиготное носительство дефицита Г-6-ФД протекает бессимптомно.

Наиболее типичным клиническим проявлением дефицита Г-6-ФД является гемолитический криз. Гемолиз обычно развивается у больных, эритроциты которых содержат менее четверти нормальной активности Г-6-ФДГ. Гемолитические кризы развиваются после приема противомалярийных препаратов (хинин, примахин), сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона, группы препаратов, изоникотиновой кислоты, салицилатов, ПАСК, викасола.

Все эти препараты, являясь активными восстановителями, катализируют окислительную денатурацию гемоглобина молекулярным кислородом, возникающую вследствие нарушения метаболизма глутатиона при дефиците Г-6-ФД. Осажденные цепи глобина, взаимодействуя с белками мембран эритроцитов, образуют тельца Гейнца, которые нарушают проницаемость клеточной мембраны и вызывают внутрисосудистый лизис эритроцитов, а также способствуют их фагоцитозу эритроцитами, макрофагами селезенки.

Лекарственный гемолиз развивается при любом варианте дефицита Г-6-ФДГ. Однако при средиземноморском варианте недостаточности Г-6-ФД наблюдаются более тяжелые гемолитические кризы с резким падением уровня гемоглобина и почернением мочи, а иногда и с развитием шока и острой почечной недостаточности.

В типичных случаях лекарственный гемолиз при дефиците Г-6-ФД возникает через 2-3 дня после приема препарата и его тяжесть зависит от принятой дозы.

Однако в каждом случае на активность гемолиза влияет степень дефицита Г-6-ФДГ, особенности взаимодействия гемолизирующего препарата с данным патологическим вариантом фермента, индивидуальные различия метаболизма и выведения препарата из организма тело пациента.

У части больных с дефицитом Г-6-ФДГ развитие анемии может быть обусловлено инфекционным процессом, не зависящим от приема лекарственных препаратов. Гемолиз в этих случаях возникает через несколько дней после появления фебрильной температуры и обычно незначителен. Желтуха умеренно выражена, ретикулоцитоз отсутствует при сохранении инфекционного процесса.

У пациентов со средиземноморским вариантом дефицита Г6ФД гемолиз может быть вызван употреблением в пищу фасоли (фавизм). Однако это осложнение не наблюдается при варианте A⁻ недостаточности G-6-PD. Употребление конских бобов обычно вызывает острую гемолитическую анемию, протекающую с выраженной гемоглобинемией и гемоглобинурией, что может привести к острой почечной недостаточности и шоку.

Хотя все пациенты с фавизмом имеют дефицит Г-6-ФД, не все случаи дефицита этого фермента приводят к фавизму. Поскольку распространение фавизма, по-видимому, ограничивается отдельными семьями, предполагается, что для развития этого осложнения необходимы дополнительные генетические факторы, природа которых неизвестна. Гемолизирующий агент, обнаруженный в конских бобах, также еще не идентифицирован.

Дефицит G-6PD может быть причиной развития неонатальной желтухи при отсутствии какой-либо групповой несовместимости между матерью и плодом. Неонатальная гипербилирубинемия чаще встречается при средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФД и у лиц китайского происхождения с дефицитом этого фермента. В тяжелых случаях энзимопатической болезни новорожденных наблюдается ядерная желтуха с выраженной неврологической симптоматикой.

У некоторых пациентов с дефицитом Г-6-ФДГ хроническая гемолитическая анемия проявляется с раннего детства. Причины стойкого гемолиза в этих случаях неясны, а спленэктомия малоэффективна. Хронически протекающий гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ усиливается после приема некоторых лекарственных препаратов и при инфекционных заболеваниях.

Вне гемолитического криза эритроциты с дефицитом Г-6-ФД не отличаются от нормальных эритроцитов. Непосредственно перед развитием медикаментозного гемолиза или в его ранней фазе в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ обнаруживают тельца Гейнца. При тяжелом гемолизе в мазке крови появляются сфероциты и фрагментированные эритроциты. Снижение уровня гемоглобина сопровождается появлением ретикулоцитоза и полихромазии. В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции и гемоглобинемии, а в моче – увеличение содержания уробилина и свободного гемоглобина.

Дефицит Г-6-ФД устанавливают на основании количественного определения активности этого фермента в эритроцитах биохимическими или цитохимическими методами, а также скрининговыми тестами: тестами бриллиантового крезилового синего, тетразолиевым и ГСУ (глутатионовым) ингибиторно-редуктивным тестом).

Необходимость терапии при дефиците Г-6-ФДГ возникает только при появлении гемолитических кризов. При эпизодах легкого гемолиза показана только отмена провоцирующего препарата. При тяжелых гемолитических кризах, протекающих с выраженной гемоглобинурией, основные лечебные мероприятия должны быть направлены на профилактику и лечение острой почечной недостаточности. При значительном падении уровня гемоглобина и резком снижении гематокрита необходима переливание эритроцитов. При желтухе новорожденных вследствие дефицита Г-6-ФД проводят обменные переливания крови. Спленэктомия при анемии, вызванной дефицитом Г-6-ФД, обычно неэффективна.

• Ты здесь:
• Дом
• Об анемии
• 019. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С ИЗМЕНЕНИЕМ ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ (ЭНЗИМОПАТИИ)

Анемия вследствие недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД): причины, диагностика, лечение

Этиология и частота дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная (Г6ФД) недостаточность (МИМ № 305900), наследственная склонность к гемолизу, является Х-сцепленным заболеванием антиоксидантного гомеостаза, обусловленным мутациями в гене Г6ФД. В эндемичных по малярии районах дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) встречается у 5–25%; в неэндемичных районах распространенность составляет менее 0,5%.

Как и серповидноклеточная анемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) широко распространен в некоторых регионах, поскольку он делает гетерозиготных носителей более устойчивыми к малярии и, таким образом, дает им избирательное преимущество.

Патогенез недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г6ФД) является первым ферментом гексозомонофосфатного шунта, критического метаболического пути синтеза НАДФ. НАДФ необходим для восстановления окисленного глутатиона. В эритроцитах восстановленный глутатион используется для детоксикации оксидантов, образующихся при взаимодействии гемоглобина и кислорода с внешними факторами, такими как лекарства, инфекции или метаболический ацидоз.

Чаще всего дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) возникает из-за мутаций в Х-сцепленном гене Г6ФД, которые снижают каталитическую активность или стабильность фермента, или и то, и другое. Когда активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) достаточно низкая, дефицит НАДФ приводит к недостаточному восстановлению окисленного глутатиона при окислительном стрессе. Это вызывает окисление и накопление внутриклеточных белков (тельца Гейнца) и образование ригидных эритроцитов, легко подвергающихся гемолизу.

Наиболее частые аллели Г6ФД, приводящие к нестабильности белка, вызывают преждевременное старение эритроцитов. Поскольку эритроциты не имеют ядра, новая мРНК глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) не синтезируется; следовательно, эритроциты не могут заменить глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (G6PD), поскольку она деградирует. Таким образом, под действием окислителей гемолиз начинается с самых старых эритроцитов и постепенно захватывает самые молодые эритроциты в зависимости от степени окислительного стресса.

Фенотип и развитие недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Поскольку заболевание связано с Х-хромосомой, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) преимущественно и более тяжело поражает мужчин. Редкие женщины с симптомами имеют изменение инактивации Х-хромосомы, при котором Х-хромосома активна в предшественниках эритроцитов, несущих аллель болезни дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).

Помимо пола, тяжесть дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) зависит от конкретной мутации в гене Г6ФД. В целом, мутации, часто встречающиеся в Средиземноморском бассейне (G6PD B или Средиземноморье), вызывают более тяжелые формы, чем в Африке (варианты G6PD A). В эритроцитах больных средиземноморскими вариантами активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) падает до недостаточного уровня в течение 5-10 дней после ее появления в кровотоке, тогда как в эритроцитах больных глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (Г6ФД) варианты А активность GbPD снижается до недостаточного уровня только через 50-60 дней.

Следовательно, у больных с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) средиземноморского типа гемолизу подвержена большая часть эритроцитов, а у больных с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (Г6ФД) вариантов А – только 20-30%.

Чаще всего дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) выявляют в виде неонатальной желтухи или острой гемолитической анемии. Пик заболеваемости желтухой новорожденных приходится на 2-3-й день жизни. Тяжесть желтухи варьирует от доклинической до ядерной желтухи; ассоциированная анемия редко бывает тяжелой.

Эпизоды острой гемолитической анемии обычно начинаются при окислительном стрессе и заканчиваются гемолизом эритроцитов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД); следовательно, тяжесть анемии, связанной с острыми гемолитическими кризами, прямо пропорциональна степени дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и тяжести окислительного стресса.

Наиболее распространенными триггерами являются вирусные и бактериальные инфекции, но многие лекарства и токсины также могут вызывать гемолиз. Название болезни, фавизм, происходит от гемолиза, вызванного употреблением бобов Vicia fava fava больными с тяжелым дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), например средиземноморскими; фасоль содержит b-гликозиды, природные окислители.

Помимо неонатальной желтухи и острой гемолитической анемии дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) иногда вызывает врожденную или хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию. Пациенты с хронической несфероцитарной гемолитической анемией часто имеют тяжелый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), что приводит к хронической анемии и повышенной восприимчивости к инфекциям. Предрасположенность к инфекции возникает из-за недостаточного снабжения гранулоцитов НАДФ для поддержания окислительной реакции, необходимой для уничтожения фагоцитированных бактерий.

Характеристика фенотипических проявлений дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД): • Возраст начала: неонатальный • Гемолитическая анемия • неонатальная желтуха

Лечение недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) следует подозревать у пациентов африканского, средиземноморского или азиатского происхождения с острым гемолитическим эпизодом или неонатальной желтухой. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) диагностируется путем измерения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах; эту активность следует измерять только в том случае, если у пациента не было переливаний крови или острого гемолиза (поскольку дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) первоначально развивается в старых эритроцитах, измерение глюкозо-6-фосфат-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)) преимущественно обнаруживают в молодых эритроцитах во время или сразу после гемолитического эпизода, часто давая ложноотрицательный результат).

Ключом к лечению дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) является предотвращение гемолиза путем быстрого лечения инфекций и избегания окисляющих препаратов (например, сульфонамидов, сульфонов, нитрофуранов) и токсинов (например, нафталина). Хотя большинству пациентов не требуется медицинского вмешательства во время гемолитического эпизода, тяжелая анемия и гемолиз могут потребовать переливания эритроцитарной массы и интенсивного наблюдения. Больные с желтухой новорожденных хорошо реагируют на такое же лечение, как и больные с желтухой новорожденных другого генеза (регидратация, фототерапия, обменные трансфузии).

Риски наследования недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)

Все дети матерей, несущих мутацию в гене G6PD, имеют 50%-й шанс заболеть, а все дочери имеют 50%-й шанс быть носителями. Все дочери больного отца будут носителями, но сыновья будут здоровы, потому что больной отец не передает Х-хромосому своим сыновьям. Риск наличия у женщин-носителей клинически значимых симптомов низок, поскольку достаточная транслокация инактивации Х-хромосомы встречается относительно редко.

Пример дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Л. М., ранее здоровый мальчик 5 лет, поступил в приемное отделение с лихорадкой, бледностью, тахикардией, одышкой, вялостью; в остальном результаты его клинического обследования не были примечательными. Утром перед поступлением был здоров, но в течение дня появились боли в животе, головная боль, повышение температуры тела; ночью начались одышка и вялость. Он не принимал никаких известных наркотиков или токсинов, и у него был отрицательный токсикологический анализ мочи. Результаты других лабораторных исследований показали массивный внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию.

После реанимации мальчика перевели в отделение; гемолиз разрешился без дальнейшего вмешательства. Пациент этнический грек; ее родители не знали о случаях гемолиза в семье, хотя у матери было несколько дальних родственников в Европе с «проблемами крови». Дальнейший допрос показал, что мальчик ел фасоль в саду утром перед болезнью, пока мать работала в саду.

Врач объяснил родителям, что у ребенка, вероятно, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), из-за чего ему стало плохо после употребления бобов. Последующее измерение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах подтвердило недостаточность фермента. Родители получают рекомендации о риске острого гемолиза у ребенка после употребления некоторых лекарств и токсинов, а также список веществ, которых следует избегать.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4