Аномалия половых хромосом, женский фенотип, неуточненная

Аномалии половых хромосом: варианты, частота встречаемости

Аномалии половых хромосом, как и аутосомные аномалии, могут быть количественными или структурными и присутствовать во всех клетках или в мозаичной форме. Как группа, нарушения половых хромосом, как правило, возникают как случайные события без явных предрасполагающих факторов, за исключением эффекта увеличения возраста матери в случаях, вызванных ошибками в первом делении материнского мейоза.

Существует много клинических признаков высокой вероятности аномалий половых хромосом и, следовательно, необходимости проведения цитогенетических или молекулярных исследований. К ним относятся задержка полового созревания, первичная или вторичная аменорея, бесплодие и неопределенные половые органы.

Анеуплоидия в X – и Y-хромосомах встречается относительно часто, аномалии половых хромосом относятся к наиболее частым типам генетических нарушений у человека с общей частотой примерно 1 случай на 400-500 рождений.

Фенотипы, связанные с такими хромосомными дефектами, как правило, менее тяжелые, чем фенотипы, связанные с сопоставимыми аутосомными нарушениями, поскольку инактивация половых Х-хромосом, а также низкое содержание генов в Y-хромосоме минимизируют клинические последствия хромосомного дисбаланса полового. Наиболее частым дефектом половых хромосом у новорожденных и плодов является трисомия (XXY, XXX и XYY), но все три редко встречаются при самопроизвольных абортах.

Напротив, моногамия X (синдром Тернера) менее распространена среди новорожденных, но наиболее часто хромосомная аномалия выявляется при самопроизвольных абортах.

Структурные аномалии половых хромосом встречаются реже; длинноплечая изохромосома X, i(Xq) встречается чаще, встречается в полной или мозаичной форме не менее чем у 15% женщин с синдромом Тернера. При аномалиях половых хромосом мозаицизм наблюдается чаще, чем при аутосомных аномалиях, что у части больных связано с относительно слабой выраженностью патологического фенотипа.

Частота аномалий половых хромосом у мужчин:

1. Синдром Клайнфельтера: – 47.XXY: 1/1000 человек – 48.XXXY: 1/25 000 мужчин – Другие (48XXYY; 49.XXXYY; мозаика): 1/10 000 человек

2. 47.XYY синдром, 47.XYY: 1/1000 мужчин 3. Другие хромосомные аномалии X или Y: 1/1500 мужчин 4. Мужчины ХХ, 46, ХХ: 1/20 000 мужчин Общая встречаемость: 1/400 мужчин

Частота аномалий половых хромосом у женщин: 1. Синдром Тернера: – 45, Х: 1/5000 женщины – 46,X, i(Xq): 1/50 000 женщин

2. Другие (делеции, мозаики): 1/15 000 женщин 3. Трисомия X, 47.XXX: 1/1000 женщин 4. Другие аномалии Х-хромосомы: 1/3000 женщин 5. XY женщины, 46.XY: 1/20 000 женщин 6. Синдром нечувствительности к андрогенам, 46.XY: 1/20 000 женщин Общая встречаемость: 1/650 женщин

Четыре четко различающихся синдрома, связанных с анеуплоидией половых хромосом, являются важными причинами бесплодия или аномалий развития и требуют дальнейшего описания. Влияние этих хромосомных аномалий на развитие изучалось в долгосрочных многоцентровых исследованиях более чем у 300 пациентов, некоторые из которых наблюдались более 35 лет.

Чтобы избежать ошибок, присущих направлению в медицинские центры, для оценки использовались только случаи, выявленные в ходе неонатального скрининга или пренатальной диагностики. В целом анеуплоидия половых хромосом снижает уровень психологической адаптации, уровень образования, доступ к работе и экономическую независимость, и в среднем эти пациенты получают более низкие баллы по тестам интеллекта (IQ.

Однако внутри каждой группы существуют большие различия, что делает невозможным обобщение на конкретные случаи. Фактически, общее впечатление о высокой степени нормальности, особенно во взрослом возрасте, удивительно из-за хромосомных аномалий. Поскольку практически у всех больных с нарушением половых хромосом имеются лишь легкие аномалии, решение родителей о возможном прерывании беременности при пренатальном выявлении данной патологии может быть весьма затруднено.

Половые хромосомы: численные и структурные аномалии

Аномалии половых хромосом связаны с аномальным числом половых хромосом (т е анеуплоидиями, такими как моносомия Х-хромосомы) или структурными дефектами (например, геномными перестройками, такими как синдром дупликации гена MECP2). Частота врожденных хромосомных мутаций составляет не менее 1:400.

Краткое содержание

Патологии половых хромосом могут быть обусловлены нарушением их количества (анеуплоидия) или структурными дефектами.

Наиболее распространенными анеуплоидиями половых хромосом являются: 45,X (синдром Тернера); 47,XXY (синдром Клайнфельтера); 47,ХУУ; и 47, ХХХ. Нередки случаи мозаицизма половых хромосом с наличием в организме клеток с нормальным генотипом. Двумя наиболее распространенными мозаицизмами половых хромосом являются 45, X / 46, XX и 45, X / 46, XY. Выраженность фенотипических проявлений у больных мозаицизмом соответствует доле аномальных клеток.

Структурные патологии X – и Y-хромосом в основном включают изохромосомы, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы и транслокации.

Примером геномного нарушения является дупликация гена MECP2 у мужчин, что выражается в наличии мышечной гипотонии, выраженной умственной отсталости, задержке речи, проблемах с глотанием, частых респираторных инфекциях, судорогах (тонико-клонических судорогах, не купирующихся) поддается лечению).

Аномалии числа хромосом (анеуплоидии)

Наиболее распространенными анеуплоидиями половых хромосом являются 45,X (синдром Шерешевского-Тернера); 47,XXY (синдром Клайнфельтера); 47,XYY и 47,XXX с частотами примерно 1/2500, 1/500 до 1/1000, 1/900 до 1500 и 1/1000 соответственно. Нередки случаи мозаицизма половых хромосом с наличием в организме клеток с нормальным генотипом. Двумя наиболее распространенными мозаицизмами половых хромосом являются 45, X / 46, XX и 45, X / 46, XY. Выраженность фенотипических проявлений у больных мозаицизмом соответствует проценту аномальных клеток.

Моносомия по X-хромосоме (45,X, или Синдром Шерешевского-Тёрнера)

Большинство больных с синдромом Шерешевского-Тернера имеют моносомию Х-хромосомы, кариотип 45,Х. Другие формы синдрома включают мозаицизм на Х-хромосоме, такой как 45,Х/46,ХХ или 45,Х/46,ХУ с частичной делецией Y-хромосомы. У некоторых пациентов имеется структурная аномалия второй Х-хромосомы (например, изохромосомная Х-хромосома с длинным плечом или делеция короткого плеча). Делеции дистального короткого плеча Y-хромосомы также связаны с фенотипом синдрома Тернера, так как в этом случае у больных отсутствуют так называемые анти-Тернеровские гены (SHOX, RPSY4 и ZFY). Делеции короткого плеча Х-хромосомы также связаны с фенотипом синдрома Тернера. Большинство — единичные случаи.

Синдром Шерешевского-Тернера характеризуется низким ростом и некоторыми из следующих признаков: лицевой дисморфизм, включая низко посаженные уши, кожные складки на шее, щитовидную грудь (широкая, с большим пространством между сосками), лимфедема, вальгусная деформация локтевого сустава, короткие пястные кости локтевой сустав, гипоплазия ногтевых пластин, пигментные пятна, врожденные пороки сердца. К числу типичных и наиболее частых пороков сердца относятся сосудистые дефекты и коарктация аорты. Кроме того, у больных, страдающих синдромом Тернера, развиваются поперечнополосатые гонады, нарушается овуляция, задерживается половое развитие. Встречаются также дефекты развития почек (подковообразная почка). Лимфедема нижних конечностей может быть единственным клиническим признаком, наблюдаемым у новорожденных.

47,XXY Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера — наиболее частая патология числа половых хромосом, вызывающая первичный гипогонадизм. Кариотип 47,XXY является результатом нерасхождения половых хромосом и может иметь материнское или отцовское происхождение. Большинство случаев заболевания выявляют после рождения и диагностируют путем установления причин бесплодия, выявления гинекомастии, крипторхизма или неврологических нарушений.

Новорожденные мальчики с кариотипом 47,ХХУ фенотипически нормальны, с физиологически нормальными мужскими наружными половыми органами и отсутствием видимой дисморфии. Основные клинические проявления синдрома Клайнфельтера, в том числе высокий рост, маленькие яички и бесплодие (азооспермия), становятся выраженными в постпубертатном периоде. Пациенты с синдромом Клайнфельтера подвержены повышенному риску психических расстройств, аутистических расстройств и социальных проблем. Пациентов с диагнозом синдром Клайнфельтера следует обследовать на предмет их неврологического статуса и направить к эндокринологу.

47,XYY

Люди с кариотипом 47,XYY имеют высокий рост и могут иметь умеренную задержку речевого и двигательного развития. Многие из них требуют повышенного внимания к обучению, но, как правило, все они учатся в обычных школах. Половое развитие нормальное, и большинство мальчиков фертильны. Из-за дискретного фенотипа и отсутствия сопутствующих проблем со здоровьем многие люди с кариотипом 47,XYY остаются недиагностированными на протяжении всей жизни.

Ранее сообщалось, что мужчины с 47,XYY имеют повышенную агрессивность, которая выражается в их агрессивном поведении. Однако последующие крупномасштабные совместные исследования европейских и американских генетиков показали, что повышенная криминальная статистика мужчин XYY коррелирует с их низким социально-экономическим статусом из-за низкого значения IQ (около 10 баллов), что порождало определенные трудности с законом и, чаще всего, , проступки. Люди с 47,XYY чаще страдают синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и аутистическими расстройствами. Этим пациентам рекомендуется оценить свое нейропсихиатрическое развитие, учитывая высокую распространенность трудностей в обучении и поведенческих проблем.

47,XXX

47, XXX (также известная как трисомия X) является наиболее распространенным заболеванием половых хромосом у женщин. Трисомия X диагностируется внутриутробно во время генетического тестирования. У женщин с кариотипом 47.XXX нет повышенного риска развития плода с хромосомными аномалиями.

Обследование 155 женщин с кариотипом 47.XXX показало, что 62 процента из них физически нормальны. Поэтому у большинства людей с кариотипом 47.XXX диагноз так и не устанавливается. 47.ХХХ женщины имеют высокий рост; (Средняя окружность головы колеблется от 25-го до 35-го процентиля, но в подростковом возрасте у многих может достигать 80-го процентиля.) Половая зрелость и фертильность обычно нормальные, но может произойти преждевременная недостаточность яичников.

При последующем обследовании одиннадцати малышей с кариотипом 47.XXX было показано, что IQ девочек с рождения был на 15-20 баллов ниже, чем у их братьев. Поэтому рекомендуется следить за отставанием в развитии и выявлять наличие психологических проблем в будущем.

Другие заболевания

Сообщалось о более чем ста случаях кариотипа 49,XXXXY, не менее двадцати случаев 49,XXXXX и нескольких случаях 49,XYYYY. Существует прямая зависимость между количеством дополнительных половых хромосом и выраженностью фенотипических проявлений у больных. Изучение тетра – и пентасомий половых хромосом позволило сделать вывод, что полисомия Х-хромосомы связана с более серьезными последствиями, чем полисомия Y-хромосомы. Показано, что уровень интеллекта IQ снижается на 10 баллов на каждую лишнюю Х-хромосому ваш обычный номер.

49, XXXXY Характерными клиническими признаками кариотипа XXXXY являются впалая переносица с широким или приподнятым кончиком носа, широко расставленные глаза, носовые складки, аномалии скелета (особенно лучелоктевой синостоз), врожденный порок сердца, эндокринные нарушения и высокая степень гипогонадизма и гипогенитализма. Также распространены тяжелая умственная отсталость и умеренный низкий рост. Хотя лиц с этим кариотипом часто относят к больным с синдромом Клайнфельтера, все характерные признаки XXXXY явно указывают на этот конкретный фенотип.

49.ХХХХХ Женщины с кариотипом 49.ХХХХХ (пентасомия по Х-хромосоме) всегда имеют умственную отсталость. Другие проявления, такие как сколиофациальные, сердечно-сосудистые и скелетные патологии, весьма вариабельны. У пациентов с пентасомией Х-хромосомы могут проявляться черты, сходные с таковыми при синдроме Дауна. Лучелоктевой синостоз также часто выражен у больных с большим числом Х-хромосом, у некоторых больных наблюдается мозаицизм 48.XXXX и 49.XXXXX.

Мозаицизм 45,X/46,XX

Это наиболее распространенный мозаицизм половых хромосом, который диагностируется с помощью амниоцентеза и пренатального кариотипирования. Люди с этим типом мозаицизма имеют более мягкие клинические признаки синдрома Тернера. Многие самки достигли половой зрелости и смогли воспроизвести потомство.

Из 156 случаев мозаицизма 45.X/46.XX, диагностированного пренатально, в 14% случаев результат был аномальным. Было два мертворождения и 20 аномальных фенотипов (12 имели некоторые признаки синдрома Тернера, а остальные 8 были аномальными, возможно, неродственными). Более 85% девочек имели нормальный фенотип при рождении или он был установлен в результате медикаментозного прерывания беременности. Однако основные признаки синдрома Тернера (такие как низкий рост и отсутствие вторичных половых признаков) проявлялись только в детстве или подростковом возрасте и не наблюдались в младенчестве. У части женщин с нормальным фенотипом, с нарушением функции яичников выявляют мозаицизм 45,Х/46,ХХ.

Мозаицизм 45,X/46,XY

Мозаицизм с наличием 45,X/46,XY имеет широкий фенотипический спектр. Например, в ретроспективной серии из 151 случая мозаицизма 45,X/46,XY, диагностированного постнатально, 42% пациентов были фенотипически женского пола с типичным или атипичным синдромом Тернера. Еще 42% имели неопределенные наружные половые органы и асимметричные гонады (смешанная дисгенезия гонад), и, наконец, 15% имели мужской фенотип с неполной маскулинизацией. Таким образом, все случаи, диагностированные постнатально, были фенотипически патологическими. Напротив, среди 80 случаев мозаицизма 45,X/46,XY 74, диагностированных пренатально, 92,6% были фенотипически нормальными детьми).

Структурные аномалии хромосом

Структурные патологии в основном включают изохромосомы, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы и транслокации.

Изохромосома Xq

Изохромосома длинного плеча Х-хромосомы, isoXq или i(Xq), в которой короткое плечо (p) исключено (отсутствует/редуцировано) и заменено точной копией длинного плеча (q), является наиболее распространенная аномалия половых хромосом.

Наличие структурной патологии не связано с повышенным риском, связанным с возрастом родителей. Изохромосомия 46,X, i(Xq) может быть выражением мозаицизма, когда в организме присутствуют две генетически разные клеточные популяции: нормальные – 46,ХХ и 45,Х.

Изохромосомы Xq и Xy связаны с синдромом Тернера, возможно, из-за того, что основной ген анти-Тернера SHOX расположен дистальнее коротких плеч X – и Y-хромосом (в псевдоаутосомных областях). Изохромосома Xq выявляется также у больных с одной из вариаций синдрома Клайнфельтера, 47,X, i(Xq),Y.

Делеция Xp22.11

Делеция Xp22.11 включает ген PTCHD1. Это было зарегистрировано в нескольких семьях с аутистическими расстройствами, а также в трех семьях с умственной отсталостью. Ген PTCHD1 является геном-кандидатом для Х-сцепленной умственной отсталости, которая возникает с аутизмом или без него. Функция и роль этого гена неизвестны.

Делеция Xp22.3

Делеция этой области часто связана с микрофтальмом и синдромом линейного дефекта кожи (MLS) и является Х-сцепленным доминантным заболеванием, т е фатальным для мужчин и, следовательно, наблюдается только у женщин. Ген в этой области кодирует митохондриальную цитохром с-синтазу (HCCS). Клиническое проявление СЛМ выражается наличием микрофтальмов и анофтальмов (односторонних или двусторонних) и линейных дефектов кожи, преимущественно на лице и шее, которые со временем рассасываются. Структурные патологии головного мозга, задержка развития и судороги (припадки) также являются частью клинической картины. Заболевания сердца (такие как гипертоническая кардиомиопатия и аритмия), низкорослость, диафрагмальная грыжа, дегенерация ногтей, предатриальная фистула, потеря слуха.

Скрининг включает офтальмологический и дерматологический осмотр, общую оценку развития, эхокардиограмму, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и электроэнцефалограмму (ЭЭГ).

Делеции Xp22 SHOX

Делеция Xp22 включает ген SHOX, мутация которого является причиной идиопатической низкорослости. Ген SHOX расположен в псевдоаутосомной области 1 хромосом X и Y. Считается, что этот ген отвечает за низкий рост при синдроме Тернера, а гаплонедостаточность этого гена вызывает дисхондроз Лери-Вейля. Дисхондростоз Лери-Вейля характеризуется низким ростом, более выраженным у женщин, а также хроническим подвывихом кисти (деформация костей запястья, деформация Маделунга). Гомозиготные делеции гена SHOX вызывают дисплазию Лангера, более тяжелую форму метафизарной дисплазии. Делеции гена SHOX легко выявляются у пациентов невысокого роста, без других особенностей строения их скелета.

Делеции Xp11.22

Делеции в области Xp11.22 включают ген PHF8 (кодирующий белок пальца PHD8), мутации в котором связаны с умственной отсталостью, расщелиной губы/нёба и расстройствами аутистического спектра.

Мутации с делецией гена PHF8 связаны с Х-сцепленным синдромом умственной отсталости, синдромом Сидериуса-Гамеля (синдром Сидериуса-Гамеля).

Дупликации Xp.22.31

Дупликации в локусе Xp.22.31 часто описываются в литературе. Было много дискуссий о том, является ли данная дупликация патогенной или доброкачественной, учитывая сложность определения последствий изменения числа копий гена. Это удвоение включает ген стероидсульфатазы. В результате возникает генетический дефект – мутация в гене стероидсульфатазы, выражающаяся в снижении ее активности или отсутствии ее синтеза. Делеция этого гена связана с Х-сцепленным ихтиозом у мужчин. Это дублирование наблюдается у пациентов с умственной отсталостью. Однако он выявляется как у здоровых родственников этих больных, так и в общей популяции. Хотя дупликации этого гена могут не быть фенотипическими).

Синдром дупликации ME2CP

Мутации в гене, кодирующем метил-связывающий терминальный белок 2 CpG (ME2CP), расположенном в Xq28, ответственны за синдром Ретта. Дупликации в этой области не имеют фенотипического значения у самок, вероятно, из-за инактивации аномальной Х-хромосомы. Мужчины с этой мутацией сильно истощены. Наличие дупликации клинически выражается в наличии выраженной мышечной гипотонии, выраженной умственной отсталости, задержке речевого развития, нарушениях глотания (затруднении приема пищи), частых респираторных инфекциях и судорожных кризах вплоть до тонико-клонических, иногда купирующихся. У многих пациентов с этим удвоением был диагностирован аутизм или подобный тип расстройства. Подобно тому, что наблюдается при синдроме Ретта, пациенты с дупликацией ME2CP испытывают регрессию развития. Кроме того, у них развивается атаксия, а прогрессирующая спастичность в нижней части тела часто приводит к потере способности передвигаться. Были проблемы с желудочно-кишечным трактом и сильные запоры. В дупликации часто участвует ген антагониста рецептора интерлейкина 1 (IRAK1), который может играть роль в развитии иммунных патологий, наблюдаемых у этой группы пациентов. Прогноз неблагоприятный, и большинство мужчин с этой дупликацией умирают в возрасте до 30 лет из-за вторичных респираторных инфекций. Утроение этой области проявляется еще более тяжелым фенотипом у мужчин. Дупликация часто включает ген антагониста рецептора интерлейкина 1 (IRAK1) что может играть роль в развитии иммунных патологий, наблюдаемых у этой группы больных. Прогноз неблагоприятный, и большинство мужчин с этой дупликацией умирают в возрасте до 30 лет из-за вторичных респираторных инфекций. Утроение этой области проявляется еще более тяжелым фенотипом у мужчин. В дупликации часто участвует ген антагониста рецептора интерлейкина 1 (IRAK1), который может играть роль в развитии иммунных патологий, наблюдаемых у этой группы пациентов. Прогноз неблагоприятный, и большинство мужчин с этой дупликацией умирают в возрасте до 30 лет из-за вторичных респираторных инфекций. Утроение этой области проявляется еще более тяжелым фенотипом у мужчин.

Скрининговые тесты для этих больных включают ЭЭГ, оценку функции глотания, оценку гуморального и клеточного иммунитета. Лечение может включать лечение мышечной гипотензии и спастичности, логопедию (разговорную терапию), использование желудочного зонда (гастростомы) при проблемах с питанием и лечение респираторных инфекций.

Перевод материалов с сайта UpTodate подготовлен специалистами Центра иммунологии и репродукции.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4

Аномалия половых хромосом, женский фенотип, неуточненная