Альфа-талассемия

А-Талассемия - причины, диагностика, классификация

А-талассемия — синдром, при котором образование нормального гемоглобина недооценивается в результате частичной или полной блокады синтеза альфа-полипептидных цепей в молекуле глобина. Клинические и гематологические особенности очень похожи на бета-талассемию, которую легко спутать.

Наследственный дефект синтеза у-цепи вызывает развитие ряда клинических единиц, известных как синдром альфа-талассемии или а-талассемии. Отнести случай к этой группе заболеваний сложнее, чем к группе альфа-талассемии, так как блокада синтеза цепей одновременно нарушает образование всех трех физиологических типов гемоглобина (А, А2, F), включая в его структуру альфа-цепи.

По этой причине нет процентного изменения гемоглобина A, A2 и F, а результат электрофореза в остеолаземии у взрослых гетерозигот является нормальным. В то же время с клинико-гематологической точки зрения гетерозиготное состояние не представляет сложности и усложняет и без того непростую классификацию. В настоящее время для альфа-талассемии допускается как минимум два типа мутаций: талассемия а1 (Thal а1) или тяжелая талассемия и талассемия а2 (Thal а2) или легкая форма этого заболевания.

Комбинация этих двух типов мутаций вызывает ряд клинических, гематологических и биохимических аспектов, классификация которых приведена в следующей таблице, в то время как она основана, в частности, на электрофоретическом проявлении гемолизата пуповинной крови.

Гомозиготная форма с мутацией а1 талассемии нежизнеспособна, она приобретает вид накопления водянки плода, так как происходит полная блокада синтеза а цепей, а следовательно, отсутствует возможность образования нормального гемоглобина А, А2 и F. У гомозигот с легкой формой (талассемия а2) и у гетерозигот с тяжелой формой (талассемия а1) наблюдаются клинические и гематологические аспекты легкой бета-талассемии, однако у взрослых результат электрофореза в норме.

Двойные гетерозиготы (Tal а1 + Tal а2) имеют «гемоглобин Н-болезнь», которая клинически проявляется гемолитической анемией средней тяжести, при этом у взрослых наличие гемоглобина Н составляет 5-30%. При легкой мутации (Tal а2) у гетерозигот заболевание клинически и гематологически протекает бессимптомно, у взрослых наблюдается нормальный электрофоретический вид.

Показательно электрофоретическое исследование гемоглобина взрослых, за исключением гемоглобина Н у двух указанных выше гетерозигот, так как во всех остальных случаях внешний вид нормальный. За исключением «Н-болезни», диагностика α-талассемии у взрослых затруднена и требует комплексных клинических, гематологических, электрофоретических и семейных исследований, в том числе электрофореза гемолизата пуповинной крови новорожденных в семьях больных. Современные данные указывают на наличие двух пар структурных генов, что еще больше усложняет генетику а-талассемии.

При а-талассемии патофизиогенетический механизм не отличается от наблюдаемого при бета-талассемии. Блокада синтеза α-цепей изменяет баланс α (заблокированных), бета - и дельта-цепей. Во внутриутробном периоде и в первые месяцы жизни избыток у-цепей способствует образованию тетрамеров гамма4 = бартовского гемоглобина.

У взрослых избыток бета-цепей вызывает образование тетрамеров бета4 = гемоглобин Н. Оба типа гемоглобина не переносят О2 и очень нестабильны. Гемоглобин Н легко оседает на клетках, образуя включения, выявляемые методом окрашивания крезиловым синим. Изменения, возникающие при а-талассемии, лежат в основе механизмов, объясняющих все клинические и гематологические симптомы: неэффективный эритропоэз и укороченную продолжительность жизни эритроцитов.

Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что генетическое поражение при гомозиготной α-талассемии заключается в делеции альфа-структурных генов при полном отсутствии мРНК, специфичной для α-цепей.

Что касается «Н-болезни», то она, по-видимому, вызывается следующими двумя генетическими механизмами: двойной гетерозиготностью по Tal 1 + Tal a2 и двойной гетерозиготностью по Tal 1 + гемоглобин Constant Spring (CS). Гемоглобин CS характеризуется удлиненными а-цепями (172 аминокислоты) и очень медленной скоростью синтеза. По существу, мутация CS-типа вызывает образование аномальных одиночных цепей в очень небольшом количестве (1-2% от нормы) и в результате дает те же эффекты, что и α-талассемическая мутация: отсутствие синтеза одиночные цепи – избыток соответствующих бета-цепей.

Максимальный коэффициент частоты α-талассемии наблюдается на Дальнем Востоке, преимущественно на полуострове Индокитай (Таиланд), однако случаи этого заболевания описаны также в Греции, Турции и Италии. В нашей стране больных а-талассемией пока не выявлено.

Течение, осложнения и терапия такие же, как и при бета-талассемии.

Талассемия: понятие, развитие и формы, течение, терапия

Талассемия относится к одной из двух групп наследственных заболеваний крови, называемых гемоглобинопатиями. В основе развития талассемии лежат нарушения синтеза одиночных цепей белковой части (глобина), входящей в состав молекулы красного пигмента крови - гемоглобина (Hb). К настоящему времени открыто, изучено и описано более ста различных типов β-талассемий и несколько типов α-талассемий.

Талассемия хорошо известна во всем мире, однако ее распространение на планете неравномерно, ареал ее распространения в основном совпадает с районами, где малярия была особенно распространена, в странах с жарким климатом (Азия, Африка, Средиземноморье). На постсоветском пространстве это Средняя Азия и Закавказье; в РФ талассемию чаще можно встретить на юге страны и в средней полосе России.

Ежегодно рождается около 200 000 детей с диагнозом гемоглобинопатии, и половина из них — дети с гомозиготной формой β-талассемии, что не позволяет этим детям дожить до раннего возраста. Вот такая печальная статистика…

Кроме того, на планете живут миллионы людей, имеющих гетерозиготную форму, которая особо не беспокоит носителя, но отчетливо проявляется в экстремальных ситуациях. Это означает, что у таких пациентов есть возможность не испытать на себе всех «прелестей» этого заболевания, но также велика вероятность передачи патологии своим детям по наследству.

Что такое талассемия?

Красный пигмент крови (гемоглобин, Hb) является одним из основных компонентов эритроцитов - эритроцитов, выполняющих такую важную функцию, как транспортировка кислорода (О2) от легких к тканям и наоборот - забор углекислого газа тканях, Hb участвует в выведении продуктов обмена из организма. Химическое строение молекулы гемоглобина более тесно связано с его биологическими задачами, поскольку именно сложное строение молекулы Hb обеспечивает выполнение физиологических функций, к которым относятся перенос кислорода и питание тканей. Конечно, эритроциты, несущие аномальный гемоглобин, теряют способность качественно выполнять свою работу, что приводит к развитию у человека гипохромной анемии.

Гемоглобин человека представляет собой сложный белок, субъединицами которого являются 4 полипептидные цепи, связанные с гемом, содержащим двухвалентное железо (Fe2+) и отвечающий за дыхательную функцию крови. Глобин – белок, находящийся в молекуле Hb в близком родстве с гемом, в своем составе имеет пару альфа - и бета-цепей, которые, в свою очередь, состоят из аминокислотных остатков (α-цепь имеет 141 аминокислотный остаток), β цепи - 146).

Значительное количество дефектных гемоглобинов возникает из-за замены аминокислотного остатка в одной из глобиновых цепей, приводящей к точковой мутации. Большинство замен приходится на долю β-цепей, поэтому β-талассемия представляет собой наиболее обширную группу среди гемоглобинопатий, обусловленных нарушением синтеза белкового компонента молекулы Hb. В то же время α-цепи не отличаются особой изменчивостью, что также влияет на распространенность α-талассемии.

Бета-талассемия, в отличие от альфа-талассемии, при которой теряются гены альфа-цепи, обычно не связана с делецией (удалением) генов. Дефект формируется в основном за счет образования дефектных мРНК и бета-глобина, в результате чего снижается продукция бета-цепей. Однако «священное место пусто не бывает», что создает условия для избыточного накопления свободных α-цепей. Избыток α-цепей приводит к тому, что молодые (ядерные) формы эритроцитов начинают распадаться в костном мозге, а те эритроциты, которые успели достичь зрелого состояния и благополучно попасть в периферическую кровь, находятся под угрозой гибели разрушается в кровотоке. Неправильный гемоглобин в эритроцитах делает их уязвимыми и неприспособленными. Отсутствие прочной мембраны

Варианты и формы

Люди, унаследовавшие аномальный гемоглобин от отца и матери, почти всегда обречены на тяжелую форму заболевания, которая называется большой талассемией, или болезнью Кули. Люди, получившие такой «подарок» только от одного человека, имеют возможность прожить свою жизнь и не замечать своей болезни, если их не ведут неблагоприятные обстоятельства. Это означает, что бета-талассемия имеет несколько форм:

Гомозиготная β-талассемия, полученная от обоих родителей и названная по имени описавшего ее врача болезнью Кули, характеризуется значительным повышением содержания фетального красного пигмента (HbF) (до 90%), проявляется у детей где-то к конец первого года жизни и отличается большим количеством симптомов;
Гетерозиготная форма, которую называют малой талассемией, является результатом наследования патологии только от одного родителя, поэтому признаки анемии в большинстве случаев стерты, а в ряде случаев симптомы заболевания отсутствуют.

Однако такое деление можно придерживаться и для классического варианта течения. На самом деле не все так однозначно. У части больных с гомозиготной формой отсутствуют явные признаки серьезной патологии, а анемия не настолько выражена, чтобы вынуждать больного жить с постоянными переливаниями крови, поэтому такую талассемию, несмотря на гомозиготность, нельзя назвать большой. : классифицируется как промежуточный.

Кроме того, при гомозиготной талассемии выделяют 3 степени тяжести:

Тяжелая гомозиготная талассемия, диагностируемая только у детей первого года жизни, так как эти малыши просто не могут дальше жить из-за происходящих в организме изменений;
Умеренная талассемия, хотя и менее тяжелая, все же не позволяет ребенку превысить 8-летний возраст;
Самый простой способ (просто "легким" его назвать нельзя) - дает возможность миновать подростковый возраст и войти во взрослую жизнь, чтобы потом эта жизнь могла исчезнуть в самом расцвете сил.

Однако отдельные случаи гетерозиготной бета-талассемии протекают в более тяжелой форме, чем от них можно ожидать. Это несоответствие объясняется неспособностью эритроцитов избавляться от избыточных альфа-цепей, хотя для гетерозиготной формы заболевания в принципе характерно повышенное использование ненужных цепей. В связи с этим возникает необходимость разделения заболевания на формы по степени выраженности клинических проявлений независимо от гомозиготности или гетерозиготности. И различать:

Однако такое деление интересно специалистам, скорее всего, читатель хотел бы узнать основные черты классических вариантов гомозиготных и гетерозиготных талассемии.

Эти патологические состояния, несмотря на общее название - β-талассемия, имеют существенную разницу в тестах, симптомах, течении, терапии и прогнозе. В общем, во многом.

Гомозигота дает большую болезнь

Симптомы бета-талассемии определяются дисбалансом продукции и изменением числа бета-цепей белковой части гемоглобина, что в основном предрасполагает к неэффективному кроветворению. Эритроциты, не покинувшие ядерную стадию, массово погибают на месте своего рождения: в костном мозге взрослые клетки крови (и в меньшей степени ретикулоциты) преждевременно заканчивают свою жизнь в селезенке, в результате чего формируются симптомы тяжелой анемии. Кроме того, в печени и селезенке образуются новые источники кроветворения. Высокоинтенсивное кроветворение, возникающее в костной системе, нарушает ее развитие (искривления и деформации), а состояние выраженной гипоксии влечет за собой задержку общего развития детского организма.

Симптомы, обусловленные участием двух родителей

Большая талассемия проявляется уже с рождения маленького человека, однако в первые месяцы выраженность симптомов не столь очевидна, но ближе к годовалому возрасту, в крайних случаях, в начале второго года жизни жизнь, клинические проявления у детей приобретают довольно яркую окраску:

Нельзя не заметить неестественную форму черепа (импозантная голова, можно сказать, квадратная), крупную верхнюю челюсть и своеобразные черты лица ребенка: монголоидный тип, маленькие глаза, заметно уплощенная переносица (R - на графике показаны патологические изменения);
Бросается в глаза бледность кожи, изменение ее цвета - от сероватого до желтушного;
У детей рано увеличиваются печень и селезенка, что обусловлено экстрамедуллярным (экстрамедуллярным) типом кроветворения и неконтролируемым отложением гемосидерина в тканях (образуется при распаде эритроцитов);
Дети чаще болеют из-за сниженной иммунной защиты, у них задержка в физическом развитии, у детей, которым посчастливилось иметь более легкую форму гомозиготной бета-талассемии и которым суждено дожить до подросткового и взрослого возраста, происходит задержка развития вторичных половых признаков;
Обязательный лабораторный контроль в таких случаях показывает соответствие клинических проявлений тяжелой гемолитической анемии.

Анализы

Учитывая, что основными диагностическими критериями талассемии являются лабораторные исследования, необходимо дать краткую характеристику картины крови, развивающейся при данной патологии:

Уровень гемоглобина снижен до 50-30 г/л;
Цветовой показатель в расчетах показывает неутешительный результат – 0,5 и ниже;
Эритроциты в мазке гипохромные, размеры клеток изменены (выраженный анизоцитоз), базофильная направленность и зернистость, характерная для бета-талассемии (и мембранопатий;
Повышает осмотическую резистентность эритроцитов;
Увеличивается количество ретикулоцитов;
Биохимические показатели крови (билирубин за счет свободной фракции, сывороточное железо) повышены. Избыточное накопление железа способствует формированию цирроза печени, приводит к развитию сахарного диабета и поражению сердечной мышцы.

Симптомом, подтверждающим диагноз в анализах крови пациентки, является повышенное содержание фетального гемоглобина в эритроцитах (до 20-90%).

Лечение

Выраженный недостаток кислорода в тканях и интенсивная работа системы кроветворения в костях (там, где ее нет у здорового человека) являются показаниями к переливанию эритроцитов от полноценных доноров, способных обеспечить тканевое дыхание. У больных большой талассемией переливание крови с детства является основным терапевтическим методом воздействия на заболевание. При этом следует понимать, что переливание чужой крови не относится к обычным лекарствам (таблеткам и растворам), поэтому к такому лечению следует подходить с особой осторожностью. Тем не менее:

На первом этапе больному проводят шоковый курс гемотрансфузий (в течение 2-3 недель больному делают до 10 переливаний, что позволяет повысить уровень гемоглобина до 120-140 г/л);
На следующем этапе количество гемотрансфузий сокращают, но стараются удерживать Hb в пределах 90-100 г/л.

Значительно улучшить самочувствие;
Снизить негативное влияние патологии на костную систему;
Повышение иммунитета;
Предотвратить дальнейшее увеличение селезенки;
Благоприятно влияют на физическое развитие малыша.

Однако, несмотря на то, что переливание цельной крови полностью исчезло (в таких случаях ее заменяли массой эритроцитов), «неродная» биологическая среда по-прежнему сохраняет риск осложнений:

Пирогенные реакции (возникают в основном из-за нарушения техники отмывания эритроцитов);
Избыточное отложение гемосидерина (железосодержащего пигмента), что способствует увеличению печени, развитию сердечных заболеваний и сахарного диабета.

Для обеспечения выведения избыточного железа из организма больному назначают Десферал в виде внутримышечных инъекций (доза препарата соответствует возрасту и объему трансфузии эрмы). Весьма полезным в таких ситуациях является сочетание Десферала с витамином С (аскорбиновой кислотой).

Значительное увеличение селезенки, а также сопутствующие изменения крови (лейкопения, тромбоцитопения) дают повод к удалению постоянно «растущего» органа (спленэктомия).

Между тем, длительное стойкое улучшение состояния больных гомозиготной β-талассемией может быть достигнуто с помощью трансплантации костного мозга, однако эта операция представляет определенные трудности в плане подбора пары донор-реципиент и чревата осложнениями развитие реакций после трансплантации.

«Гетеро» подразумевает – «разный»

Гетерозиготная форма или малая талассемия может возникнуть у человека, если один из его родителей (отец или мать) имел в своем генотипе патологический ген и передал его по наследству. Гетерозигота талассемии, как правило, не способна в полной мере проявить все качества, связанные с заболеванием, поэтому заболевание может протекать бессимптомно или с минимальным набором не очень выраженных симптомов. Данная патология характеризуется следующими клиническими проявлениями:

Основные жалобы: слабость, непереносимость физической работы, быстрая утомляемость;
Отмечается некоторая бледность лица, незначительная желтушность склер и кожи;
Увеличение селезенки и особенно печени наблюдается не во всех случаях.

Анализы при этом варианте анемии разнообразны:

В эритроцитах: гипохромия, нередко деформация клеток и изменение их размеров, базофильная зернистость;
Гемоглобин, конечно, падает (90-100 г/л), но критических значений он обычно не достигает (редко падает до 70 г/л);
Возможен значительный троттлинг процессора (до 0,5);
Общий билирубин (за счет свободной фракции) повышается не у всех больных (у 25% он в норме).

Важными диагностическими признаками малой талассемии являются семейный анамнез (наличие заболевания у близких родственников), определение содержания HbA2, уровень которого повышен в пределах 4,5-9%, и HbF, который повышен у половины больных с от 2,5 до 7%.

В большинстве случаев малая талассемия не лечится. Это правда, что инфекционные процессы и беременность могут создавать проблемы; затем больным назначают витамин В9 (фолиевая кислота) в суточной дозе 5-10 мг, так как в таких ситуациях увеличивается его потребление организмом.

Напоследок – несколько слов о снижении продукции α-цепей

Производство α-цепей красного кровяного пигмента находится под контролем двух пар генов, что делает возможным формирование разных форм заболевания:

Если альфа-цепи полностью отсутствуют, то в эмбриональном периоде развития ребенка красный пигмент крови вообще не образуется. В таких случаях результат один - мозговая водянка и смерть ребенка;
При нарушении функциональных возможностей 1 или 2 генов двух пар симптомы заболевания начинают очень сильно напоминать клинические проявления β-талассемии, хотя лабораторно-диагностические показатели по наличию HbF и HbA2 существенно различаются, уровень этих гемоглобинов не имеет тенденции к повышению.

Терапия α-талассемии в целом ничем не отличается от лечебных мероприятий, применяемых для воздействия на гетерозиготный вариант β-талассемии.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4