Антимикобактериальными препаратами

Antimycobacterial Agent

Антимикобактериальные препараты в настоящее время чаще назначают в виде комбинаций нескольких препаратов [1] в связи с частым возникновением резистентности, которую часто считают следствием несоблюдения пациентом режима лечения и неполного лечения активных инфекций в течение длительного курса режимы.

Related terms:

Principles of Antimycobacterial Therapy

Роберт М. Клигман, доктор медицины, в Учебнике педиатрии Нельсона, 2020 г

Rifamycins

Рифамицины (рифампицин, рифабутин, рифапентин) представляют собой класс макролидных антибиотиков, полученных из Streptomyces mediterranei. Рифампицин является синтетическим производным рифамицина B, а рифабутин является производным рифамицина S. Рифапентин является производным циклопентила. Рифамицины ингибируют ДНК-зависимую РНК-полимеразу микобактерий, что приводит к снижению синтеза РНК. Эти агенты, как правило, бактерицидны в лечебных дозах, но могут оказывать бактериостатическое действие в более низких дозах. Резистентность возникает из-за мутации в гене ДНК-зависимой РНК-полимеразы (rpoB), которая часто индуцируется предшествующей неполной терапией. Была продемонстрирована перекрестная устойчивость между рифампином и рифабутином.

Рифампицин активен в отношении M. tuberculosis, M. leprae, M. kansasii и комплекса Mavium. Рифампицин является неотъемлемым препаратом в стандартной комбинированной терапии активного М туберкулеза и может использоваться в качестве альтернативы изониазиду при лечении латентной туберкулезной инфекции у детей, не переносящих изониазид. Рифабутин имеет аналогичный спектр действия, но с большей активностью в отношении комплекса Mavium. Детская доза рифампина составляет от 10 до 15 мг/кг/сут перорально однократно, но не более 600 мг/сут. Взрослая доза рифампина составляет от 5 до 10 мг/кг/день перорально в разовой дозе, но не более 600 мг/день. Обычно используемые препараты рифампина включают капсулы по 150 и 300 мг и суспензию, которая обычно готовится в концентрации 10 мг/мл. Срок годности суспензии рифампицина короткий (около 4 недель), поэтому ее не следует комбинировать с другими антимикобактериальными средствами. Также доступна внутривенная форма рифампина для начального лечения пациентов, которые не могут принимать пероральные препараты. Необходима коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. Другие рифамицины (рифабутин и рифапентин) плохо изучены у детей и не рекомендуются для применения в педиатрии поэтому его не следует сочетать с другими антимикобактериальными средствами. Также доступна внутривенная форма рифампина для начального лечения пациентов, которые не могут принимать пероральные препараты. Необходима коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. Другие рифамицины (рифабутин и рифапентин) плохо изучены у детей и не рекомендуются для применения в педиатрии поэтому его не следует сочетать с другими антимикобактериальными средствами. Также доступна внутривенная форма рифампина для начального лечения пациентов, которые не могут принимать пероральные препараты. Необходима коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. Другие рифамицины (рифабутин и рифапентин) плохо изучены у детей и не рекомендуются для применения в педиатрии.

Рифампицин может быть связан с такими побочными эффектами, как временное повышение активности печеночных ферментов; желудочно-кишечные (ЖКТ) расстройства с спазмами, тошнотой, рвотой и анорексией; Головная боль; головокружение; и гриппоподобные и иммунологически опосредованные симптомы. Также могут возникать тромбоцитопения и гемолитическая анемия. Рифабутин имеет аналогичный спектр токсичности, за исключением более высокой частоты сыпи (4%) и нейтропении (2%). У рифапентина меньше побочных эффектов, но он связан с гиперурикемией и цитопенией, особенно лимфопенией и нейтропенией. Все рифамицины могут окрашивать мочу и другие выделения (слезы, слюну, кал, мокроту) в оранжевый цвет, что может окрашивать контактные линзы. Пациенты и их семьи должны быть предупреждены об этом распространенном побочном эффекте.

Рифамицины индуцируют изоферментную систему цитохрома Р450 (CYP) печени и связаны с усилением метаболизма и снижением уровней некоторых препаратов при одновременном применении. Эти лекарства включают дигоксин, кортикостероиды, такие как преднизолон и дексаметазон, дапсон, флуконазол, фенитоин, оральные контрацептивы, варфарин и многие антиретровирусные средства, особенно ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Рифабутин оказывает незначительное влияние на снижение уровня ингибиторов протеазы.

Principles of Drug Therapy, Dosing, and Prescribing in Chronic Kidney Disease and Renal Replacement Therapy

Antimycobacterials

Антимикобактериальная терапия (см также главу 52) при почечной недостаточности и ЗПТ требует изменения дозы в зависимости от функции почек и предотвращения лекарственного взаимодействия. 51 Из препаратов первого ряда этамбутол значительно выводится почками (80%) и имеет длительный период полувыведения при почечной недостаточности. Уменьшение дозы необходимо, чтобы избежать визуальной токсичности. Изониазид, пиразинамид и рифампин-рифабутин можно назначать в обычных дозах. Рифампицин может вызывать индукцию ферментов печени и серьезные лекарственные взаимодействия с иммунодепрессантами трансплантата. Из препаратов второго ряда амикацин, канамицин, стрептомицин, капреомицин и гатифлоксацин экстенсивно выводятся почками.

Common Issues in Prescribing in Kidney Disease and Renal Replacement Therapy

Джон Фихали, доктор медицинских наук, FRCP, комплексная клиническая нефрология, 2019 г

Antimycobacterials

Антимикобактериальная терапия (см также главу 52) требует изменения дозы в зависимости от функции почек и предотвращения взаимодействия лекарственных средств. 19 Снижение дозы этамбутола (80% выводится почками) необходимо для предотвращения зрительной токсичности. Изониазид, пиразинамид и рифампин-рифабутин можно назначать в обычных дозах. Рифампицин вызывает индукцию ферментов печени и серьезные лекарственные взаимодействия с иммунодепрессантами трансплантата. Амикацин, канамицин, стрептомицин, капреомицин и гатифлоксацин имеют обширный почечный клиренс, нефротоксичны и требуют значительного снижения дозы.

Mycobacterium avium Complex

Disseminated Disease

Антимикобактериальная терапия должна быть начата немедленно у всех пациентов с культурально подтвержденными признаками диссеминированного MAC. Пациентам с клиническими симптомами, свидетельствующими о диссеминированном MAC, следует провести посев крови, но предполагаемое лечение не рекомендуется, поскольку клиническое подозрение является плохим предиктором диссеминированного MAC. 67 Если лечение начато в ожидании результатов посева, клиницист должен прекратить лечение и оценить наличие других заболеваний, если посев остается отрицательным через 6–8 недель. Все изоляты MAC от больных СПИДом должны пройти первоначальный тест на чувствительность, чтобы исключить устойчивость к макролидам, которая, как сообщается, достигает 17%. 126 ВИЧ-инфицированные пациенты не должны получать лечение, если они колонизированы МАК в мокроте или желудочно-кишечном тракте, но не имеют признаков активной инфекции; тем не менее, таких пациентов следует тщательно наблюдать, поскольку у 60% из них может развиться бактериемия MAC в течение 1 года, если не используется эффективная антиретровирусная терапия. 24

Пациентов с распространенным MAC следует лечить кларитромицином по 500 мг два раза в день и этамбутолом по 15 мг/кг/день (табл. 253-3). 155 В случае непереносимости кларитромицина можно заменить азитромицином, но большинство экспертов предпочитают в этом случае кларитромицин. Некоторые эксперты рекомендуют добавлять рифабутин в дозе 300 мг/день, но польза от добавления этого препарата неясна. В одном испытании добавление рифабутина не влияло на бактериологический ответ или выживаемость, 140 но другое испытание с использованием более высокой дозы рифабутина (450 мг/день) показало умеренную клиническую пользу. 165 У пациентов с ВИЧ-инфекцией и болезнью МАК наблюдаются лучшие клинические исходы и меньший риск рецидива, если антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции проводится одновременно. Это лечение осложняется лекарственными взаимодействиями между рифабутином, используемым для лечения болезни MAC, и ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (или обоими), используемыми для лечения ВИЧ-инфекции. В этой ситуации предпочтительнее лечение МАК кларитромицином и этамбутолом (по отдельности). Если планируется использовать рифабутин, может потребоваться коррекция дозы рифабутина, ингибиторов протеазы или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (табл. 253-3). 149,150,155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут потребоваться (Таблица 253-3). 149,150,155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут потребоваться (Таблица 253-3). 149 150 155 Предпочтение отдается лечению МАК кларитромицином и этамбутолом (по отдельности). Если планируется использовать рифабутин, может потребоваться коррекция дозы рифабутина, ингибиторов протеазы или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (табл. 253-3). 149,150,155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут потребоваться (Таблица 253-3). 149,150,155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут потребоваться (Таблица 253-3). 149 150 155 Предпочтение отдается лечению МАК кларитромицином и этамбутолом (по отдельности). Если планируется использовать рифабутин, может потребоваться коррекция дозы рифабутина, ингибиторов протеазы или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (табл. 253-3). 149,150,155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут потребоваться (Таблица 253-3). 149,150,155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут потребоваться (Таблица 253-3). 149 150 155 155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (таблица 253-3). 149 150 155 155 или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (таблица 253-3). 149 150 155

При назначении эффективной антимикобактериальной терапии диссеминированного MAC лихорадка и ночная потливость обычно исчезают в течение 2–4 недель, а микобактерии выводятся из крови в течение 4–8 недель. Однако тяжелая анемия и утомляемость могут не пройти в течение 2–6 месяцев. Пациенты с гематокритом менее 25% должны получать трансфузии или экзогенный эритропоэтин для стимуляции образования эритроцитов и увеличения гематокрита до 28% или выше. Уровни эндогенного эритропоэтина, по-видимому, не являются хорошим предиктором успеха экзогенного эритропоэтина, 71 и симптоматическое улучшение после переливания происходит быстро, поэтому переливание часто предпочтительнее. Ежемесячно следует контролировать гематокрит для оценки необходимости последующего переливания. Реакция анорексии и потери веса на антимикобактериальную терапию вариабельна, но парентеральное питание не показано. Последующие посевы крови не требуются для пациентов с клиническим улучшением, но должны быть выполнены для пациентов, у которых не наступило улучшение через 4–8 недель. Изоляты МАК от пациентов, у которых терапия оказалась неэффективной, следует проверять на чувствительность к кларитромицину, хотя большинство изолятов остаются чувствительными к кларитромицину in vitro. 139 140 Изоляты МАК от пациентов, у которых терапия оказалась неэффективной, следует проверять на чувствительность к кларитромицину, хотя большинство изолятов остаются чувствительными к кларитромицину in vitro. 139 140 Изоляты МАК от пациентов, у которых терапия оказалась неэффективной, следует проверять на чувствительность к кларитромицину, хотя большинство изолятов остаются чувствительными к кларитромицину in vitro. 139 140

У некоторых пациентов, начинающих антиретровирусную терапию, возникает местная воспалительная реакция или ухудшение системных симптомов как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунитета. 51,101-104 Эта ситуация особенно вероятна при одновременном начале антимикобактериальной и антиретровирусной терапии. Частыми местными реакциями являются болезненная лимфаденопатия, боль в животе или гепатоспленомегалия. Состояние большинства пациентов с синдромом восстановления иммунитета улучшается без изменения терапии. Для пациентов с тяжелыми симптомами короткий курс (от 4 до 8 недель) стероидов (например, преднизолон, 0,5 мг/кг в день, постепенно снижая дозу, если позволяют признаки и симптомы) может облегчить симптоматический дискомфорт. 155

Длительность лечения во многом зависит от иммунного статуса больного. Терапию следует продолжать неопределенно долго для пациентов с менее чем 100 CD4+ клеток/мм 3 . В нескольких крупных исследованиях больные СПИДом с диссеминированным MAC, у которых было значительно повышено количество CD4+ клеток из-за антиретровирусной терапии, прекратили антимикобактериальную терапию без видимого вреда. 166,167 Основываясь на этих исследованиях, эксперты предполагают, что разумно прекратить лечение у людей, которые получали МАК-терапию в течение как минимум 12 месяцев и имели количество клеток CD4+ 100 или более клеток/мм 3 в течение как минимум 6 месяцев.

Antimycobacterial Agents

Линн Векер, доктор философии, в области фармакологии человека Броди, 2019 г

Rifamycins (Rifampin, Rifabutin, Rifapentine)

Рифампицин обычно хорошо переносится. Пациентов следует предупредить, что рифампицин вызывает окрашивание мокроты, мочи, пота и слез в оранжевый цвет и что мягкие контактные линзы могут окрашиваться. Рифампицин вызывает тошноту и рвоту у 1-2% пациентов, но редко бывает достаточно серьезным, чтобы требовать прекращения приема. Основной токсичностью рифампина является гепатит. Транзиторная бессимптомная гипербилирубинемия может возникать у 0,6% пациентов. Также может возникнуть более тяжелый гепатит с холестатической картиной. Это чаще встречается, когда препарат назначают в комбинации с изониазидом (2,7%), чем когда его назначают отдельно или в комбинации с другими препаратами (1,1%). Сообщалось о серьезной гепатотоксичности при использовании рифампина в комбинации с PZA в рамках короткого курса (2 месяца) лечения ЛТБИ, при этом риск смерти, по оценкам, достигал 0,09%. Эта комбинация больше не рекомендуется для лечения ЛТБИ, но оба препарата остаются важными компонентами многокомпонентных схем лечения, описанных выше. Реакции гиперчувствительности встречаются редко, но включают тромбоцитопению, гемолиз, транзиторную лейкопению и почечную недостаточность, вызванную интерстициальным нефритом. Гриппоподобный синдром с лихорадкой, ознобом, мышечными болями, головной болью и головокружением может возникнуть, когда пациенты принимают препарат раз в две недели, но не возникает при ежедневном приеме.

Существует множество лекарственных взаимодействий между рифамицинами и другими препаратами, включая антиретровирусные препараты. Парадоксальные реакции или реакции восстановления иммунитета чаще встречаются у ВИЧ-инфицированных больных ТБ, которые начинают антиретровирусную терапию в начале лечения ТБ. Таким образом, можно рекомендовать отсрочку начала антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, если это возможно, до тех пор, пока не пройдет 1–2 месяца терапии туберкулеза. Рекомендации по применению антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом продолжают развиваться.

Рифамицины (особенно рифампин) являются одними из наиболее мощных индукторов окислительных ферментов цитохрома Р450 печени и транспортной системы Р-гликопротеина и имеют большое количество лекарственных взаимодействий (таблица 60.1). Рифампин обычно приводит к усилению метаболизма и усилению элиминации других препаратов. Рифампицин нельзя использовать с ингибиторами протеазы, хотя его можно использовать с нуклеозидными и некоторыми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (глава 66). Рифабутин оказывает меньшее влияние на цитохром Р450, чем рифампин, и может использоваться с различными ингибиторами протеазы. Он заменяет рифампин при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих ингибиторы протеазы.

Побочные эффекты рифабутина аналогичны побочным эффектам рифампина. Кроме того, сообщалось о нейтропении, особенно среди людей с прогрессирующим ВИЧ/синдромом приобретенного иммунодефицита. Рифабутин также может вызывать увеит, и риск увеличивается при приеме более высоких доз или при применении в сочетании с макролидными антибиотиками, снижающими клиренс. Это также может произойти с другими препаратами, которые снижают клиренс, такими как ингибиторы протеазы и азольные противогрибковые препараты. Хотя лекарственные взаимодействия представляют собой меньшую проблему для рифабутина, чем для рифампина, они все же происходят и требуют тщательного наблюдения. Побочные эффекты рифапентина аналогичны побочным эффектам рифампина.

Antibiotics, Antimicrobial Resistance, Antibiotic Susceptibility Testing, and Therapeutic Drug Monitoring for Selected Drugs

Antimycobacterial Agents

Противомикобактериальные или противотуберкулезные средства представляют собой разнообразную группу структурно неродственных соединений, включающую рифампицин, изониазид, этамбутол, стрептомицин, амикацин, канамицин и пиразинамид. При необходимости к схеме могут быть добавлены другие антибиотики, например фторхинолоны. Каждый из этих агентов имеет очень разные и уникальные биологические механизмы действия; однако исторически было показано, что при использовании по отдельности или в комбинации эти препараты являются клинически эффективными при остром лечении и долгосрочном лечении микобактериальных инфекций, таких как туберкулез и проказа. Антимикобактериальные средства сегодня чаще назначают в составе поликомпонентных комбинаций в связи с частым возникновением резистентности.

Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связываясь с ее бета-субъединицей, тем самым предотвращая транскрипцию РНК и последующую трансляцию белка. Напротив, изониазид и этамбутол по отдельности проявляют свои бактериостатические эффекты посредством различных молекулярных механизмов, препятствуя синтезу комплекса миколовая кислота-пептидогликан в клеточной стенке, повышая общую проницаемость клеток. Стрептомицин, амикацин и канамицин являются аминогликозидными антибиотиками, которые препятствуют синтезу белка и изменяют транспорт клеточной мембраны с аналогичным суммарным эффектом повышения общей проницаемости клеток.

При применении рифампина и изониазида наблюдались более серьезные побочные и токсические побочные эффекты, в первую очередь гепатит и желтуха (с печеночной недостаточностью в тяжелых случаях) и сидеробластная анемия. Другие более легкие побочные эффекты включают покраснение, зуд, сыпь, покраснение и слезотечение, а также расстройства желудочно-кишечного тракта и ЦНС и общие гриппоподобные симптомы. Как и в случае с большинством других бактериостатических средств, токсичность этих препаратов не зависит от концентрации препарата. Сообщалось о серьезной лекарственной токсичности у 37-летней женщины, которая получала этамбутол 825 мг, изониазид 225 мг, рифампин 450 мг и пиразинамид 1200 мг и имела серьезные нарушения [зрения] .

Пиразинамид является аналогом никотинамида, используемым в качестве противотуберкулезного (бактериостатического или бактерицидного) средства и чаще всего применяется в сочетании с другими противотуберкулезными средствами для начальной терапии активного туберкулеза у детей и взрослых. Пиразинамид (таблетки 500 мг) назначают внутрь, поскольку он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения составляет от 9 до 10 часов, и примерно 70% этого препарата выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Пиразинамид ингибирует выведение мочевой кислоты почками и может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Это может не быть проблемой для большинства пациентов, но пиразинамид следует использовать с осторожностью у пациентов с подагрой. Терапевтический фармакологический мониторинг пиразинамида не рекомендуется.

Хотя антимикобактериальные препараты обычно не подлежат терапевтическому лекарственному мониторингу, неэффективность лечения может быть связана с субтерапевтическими концентрациями препарата. Пелоквин отметил, что терапевтический лекарственный мониторинг может не быть необходимым для здоровых в других отношениях людей, которые реагируют на стандартные схемы лечения туберкулеза из четырех препаратов, но терапевтический лекарственный мониторинг полезен для пациентов, которые медленно реагируют на терапию или имеют более высокий риск заражения наркотиками взаимодействия. Раннее вмешательство, основанное на терапевтическом лекарственном контроле, полезно для этих пациентов, чтобы предотвратить развитие лекарственной устойчивости. Когда для лекарственного терапевтического мониторинга получен только один образец, образец через 2 часа после введения дозы подходит для изониазида, рифампина, этамбутола и пиразинамида [20]. Babalik и соавт сообщили, что у 60% пациентов, получавших противотуберкулезные препараты в их исследовании, концентрация препарата была субтерапевтической. Авторы отметили, что уровни лекарств были ниже терапевтических диапазонов у пациентов с активным туберкулезом, особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией или другими сопутствующими заболеваниями [21] .

Guidelines for the Monitoring of Vancomycin, Aminoglycosides and Certain Antibiotics

Therapeutic Drug Monitoring of Antimycobacterial Agents

Противомикобактериальные или противотуберкулезные средства представляют собой разнообразную группу структурно неродственных соединений, включающую рифампин, изониазид, этамбутол, стрептомицин, амикацин и канамицин. При необходимости к медикаментозной терапии можно добавить другие антибиотики; например, фторхинолон. Каждый из этих агентов имеет очень разные и уникальные биологические механизмы действия [1]; однако при использовании по отдельности или в комбинации эти препараты исторически показали свою клиническую эффективность при неотложном лечении и долгосрочном лечении микобактериальных инфекций, таких как туберкулез и проказа 1, 5.

Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связываясь с ее бета-субъединицей, и таким образом предотвращает транскрипцию РНК и последующую трансляцию белка. Напротив, изониазид и этамбутол по отдельности проявляют свои бактериостатические эффекты посредством различных молекулярных механизмов, препятствуя синтезу комплекса миколовая кислота-пептидогликан в клеточной стенке, повышая общую проницаемость клеток. Стрептомицин, амикацин и канамицин являются аминогликозидными антибиотиками, которые препятствуют синтезу белка и изменяют транспорт клеточной мембраны с аналогичным суммарным эффектом повышения общей проницаемости клеток.

При применении рифампицина и изониазида наблюдались более серьезные побочные и токсические побочные эффекты, в частности гепатит и желтуха (с печеночной недостаточностью в тяжелых случаях) и сидеробластная анемия [1, 5]. Другие более легкие побочные эффекты включают покраснение, зуд, сыпь, покраснение и слезотечение, а также расстройства желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы и общие гриппоподобные симптомы. Как и в случае с большинством других бактериостатических средств, токсичность этих препаратов не зависит от концентрации препарата. Сообщалось о серьезной лекарственной токсичности у 37-летней женщины, которая получила этамбутол 825 мг, изониазид 225 мг, рифампин 450 мг и пиразинамид 1200 мг и имела серьезные нарушения зрения.

Хотя антимикобактериальные препараты обычно не подлежат терапевтическому лекарственному мониторингу, неэффективность лечения может быть связана с субтерапевтическими концентрациями препарата. Peloquin отметил, что терапевтический лекарственный мониторинг может не быть необходимым для здоровых в других отношениях людей, которые реагируют на стандартные схемы лечения туберкулеза из четырех препаратов, но терапевтический лекарственный мониторинг полезен для пациентов, которые медленно реагируют на терапию или подвергаются повышенному риску приема лекарств. – лекарственные взаимодействия. Раннее вмешательство, основанное на терапевтическом лекарственном контроле, полезно для этих пациентов, чтобы предотвратить развитие лекарственной устойчивости. Когда для лекарственного терапевтического мониторинга получен только один образец, Для изониазида, рифампина, этамбутола и пиразинамида достаточно взять пробу через 2 часа после приема дозы y образец через 6 часов после введения дозы. Необходим быстрый анализ образца, поскольку эти препараты нестабильны в сыворотке крови при комнатной температуре, хотя рифампицин стабилен при комнатной температуре более 6 часов [65]. Babalik и соавторы сообщили, что у 60% из 20 пациентов, получавших противотуберкулезные препараты в их исследовании, наблюдалась субтерапевтическая концентрация препарата. Авторы отметили, что уровни лекарств были ниже терапевтических диапазонов у пациентов с активным туберкулезом, особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией или другими сопутствующими заболеваниями [66]. Fahimi et al сообщили, что у 37,8% пациентов, которых они изучали, уровень изониазида в плазме был субтерапевтическим.

В настоящее время нет коммерчески доступных иммуноанализов для мониторинга противотуберкулезных препаратов. Поэтому хроматографические методы доступны только для определения концентраций этих препаратов в сыворотке или плазме с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, без предварительной обработки после депротеинизации сыворотки или плазмы, или с помощью методов газовой хроматографии/спектрометрии масс (ГХ/МС) [68–68]. 71[.]. Оба метода обеспечивают приемлемую воспроизводимость, точность и пределы количественного определения с минимальным предварительным вмешательством или без него. Недавно Fox и др описали простой метод ВЭЖХ в сочетании с УФ-обнаружением для определения рифампицина и его метаболита дезацетилрифампицина в плазме человека [72] .

Pulmonary Infections in Patients with Human Immunodeficiency Virus Disease

Treatment of Disseminated Mycobacterium avium Complex Infection

Комбинированная антимикобактериальная терапия сама по себе не излечивает инфекцию MAC. Обычно используется кларитромицин перорально в дозе 500 мг один раз в день или каждые 12 часов с пероральным введением этамбутола в дозе 15 мг/кг один раз в день с рифабутином перорально в дозе 300 мг один раз в день или без него. Если кларитромицин не используется, назначается пероральный прием рифабутина в дозе 600 мг 1 раз в сутки; более низкая доза корректируется для еще большего количества лекарственных взаимодействий. Использование трех препаратов не влияет на общий результат, хотя и снижает риск резистентности и, возможно, улучшает раннюю элиминацию микобактерий. Пациентам, чье клиническое состояние серьезно осложнено симптомами, амикацин в дозе 7,5 мг/кг также вводят внутривенно 1 раз в сутки в течение 2–4 недель. Следует измерять минимальные уровни в крови, чтобы исключить токсическое накопление амикацина. Фторхинолоны, такие как моксифлоксацин или левофлоксацин, могут быть чрезвычайно полезными, поскольку они обладают хорошей антимикобактериальной активностью с ограниченными побочными эффектами. В настоящее время многие из этих агентов не лицензированы для этого показания. В свете опасений по поводу туберкулеза с ШЛУ важно обеспечить соблюдение пациентами таких схем лечения, что снижает риск развития резистентности к фторхинолонам многие из этих агентов не лицензированы для этого показания. В свете опасений по поводу туберкулеза с ШЛУ важно обеспечить соблюдение пациентами таких схем лечения, что снижает риск развития резистентности к фторхинолонам многие из этих агентов не лицензированы для этого показания. В свете опасений по поводу туберкулеза с ШЛУ важно обеспечить соблюдение пациентами таких схем лечения, что снижает риск развития резистентности к фторхинолонам.

Antimicrobial Resistance

Antimicrobial resistance in M tuberculosis

Устойчивость к антимикобактериальным препаратам, таким как изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол, часто связана с точечными мутациями в критических генах, включая katG, rpoB, rpsL и embB. Однако значительный процент резистентных штаммов не содержит мутаций в этих локусах, что указывает на то, что многое еще предстоит узнать о механизмах резистентности, особенно у Mycobacterium tuberculosis. Устойчивость к изониазиду и рифампину, часто с устойчивостью к одному или нескольким дополнительным агентам, активным против M. tuberculosis, называется туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или МЛУ-ТБ. МЛУ-ТБ быстро распространился между такими городами, как Нью-Йорк, Майами и Лос-Анджелес в начале 1990-х годов как раз в то время, когда многие должностные лица общественного здравоохранения считали, что борьба с туберкулезом в Соединенных Штатах находится в пределах досягаемости (Centers for Disease Control, 1991). Служба общественного здравоохранения даже разработала стратегию ликвидации туберкулеза в Соединенных Штатах. Контролировать распространение МЛУ-ТБ в городах США было чрезвычайно сложно, поскольку инфраструктура общественного здравоохранения, поддерживающая программы борьбы с ТБ, с годами ослабла из-за осознания населением того, что туберкулез как угроза общественному здравоохранению снижается. В очередной раз была недооценена способность бактерий адаптироваться к агрессивным средам, в данном случае к ингибированию антимикобактериальной терапией и многие пациенты снова погибли от этого древнего бича человечества, хотя и в форме с множественной лекарственной устойчивостью. Вливание миллионов долларов в кампании по лечению туберкулеза и введение терапии под непосредственным наблюдением (то есть еженедельное направление работников здравоохранения для наблюдения за тем, как пациенты принимают лекарства) в конечном итоге остановили волну МЛУ-ТБ. Хотя МЛУ-ТБ не был ликвидирован, его удалось взять под контроль, но не раньше, чем он распространился на многие другие части мира. В настоящее время появилась резистентность ко многим антимикобактериальным препаратам второго ряда, в дополнение к устойчивости к изониазиду и рифампину, что привело к возникновению туберкулеза с чрезвычайной лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). ШЛУ-ТБ наблюдается в различных регионах мира, в том числе в Соединенных Штатах, и снова расширяет возможности реагирования органов общественного здравоохранения. Туберкулез, вероятно, останется проблемой общественного здравоохранения в ближайшие десятилетия. Резистентность ко многим антимикобактериальным препаратам второго ряда, в дополнение к устойчивости к изониазиду и рифампицину, привела к возникновению туберкулеза с чрезвычайной лекарственной устойчивостью (ШЛУ). ШЛУ-ТБ наблюдается в различных регионах мира, в том числе в Соединенных Штатах, и вновь расширяет возможности ответных мер органов общественного здравоохранения. Устойчивость к множеству антимикобактериальных препаратов второго ряда, в дополнение к устойчивости к изониазиду и рифампину, вероятно, останется проблемой общественного здравоохранения в ближайшие десятилетия появился туберкулез с чрезвычайной лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). ШЛУ-ТБ наблюдается в различных регионах мира, в том числе в Соединенных Штатах, и вновь расширяет возможности ответных мер органов общественного здравоохранения. Туберкулез, вероятно, останется проблемой общественного здравоохранения в ближайшие десятилетия.

Disseminated Mycobacterium avium Complex and other Atypical Mycobacterial Infections

Ethambutol

Немакролидные антимикобактериальные средства также оценивались в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Чтобы определить, какие из перорально биодоступных немакролидных антимикобактериальных средств могут быть наиболее эффективными in vivo, было проведено рандомизированное контролируемое исследование, в котором пациентам с ранее не леченным диссеминированным МАК был назначен 4-недельный режим приема рифампина, этамбутола или монотерапия клофазимином. 25 В этом испытании только этамбутол приводил к статистически значимому снижению количества колониеобразующих единиц MAC в крови, что позволяет предположить, что этамбутол может быть наиболее мощным из этих трех антимикобактериальных агентов. Последующее исследование подтвердило клиническую пользу этамбутола в сочетании с кларитромицином).

Антимикобактериальными препаратами

Фосфомицин – бацитрацин и неомицин. Антимикобактериальные лекарственные средства – изониазид

Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, который ингибирует синтез клеточной стенки и активен в отношении кишечной палочки и многих других распространенных патогенов мочевыводящих путей. Он использовался в Европе в течение многих лет, но только недавно был одобрен для использования в США в качестве однократной пероральной дозы при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей у женщин. Наиболее частым побочным эффектом является диарея.

Местные противомикробные препараты используются на коже для лечения незначительных ран и уничтожения золотистого стафилококка в полости носа. При таком способе применения в месте обработки создается высокая концентрация антибиотика при отсутствии сопутствующей токсичности. Бацитрацин действует на различные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

Неомицин и полимиксин активны в отношении грамотрицательных бактерий, а полимиксин бактерициден в отношении P aeruginosa. Сульфадиазин серебра обычно используется при ожогах, так как это антибиотик широкого спектра действия, активный против S aureus и P aeruginosa.

Мупироцин ингибирует бактериальную изолейцил-тРНК-синтетазу и разрушает белковый компонент клеточной стенки бактерий. Устойчивые бактерии содержат измененную форму фермента, но это бывает редко. Антибиотик обладает бактерицидными свойствами в отношении аэробных грамположительных кокков, включая S aureus, S epidermidis, и бета-гемолитических стрептококков. Мупироцин используется для лечения импетиго, фолликулита, инфицированных ран и кожных язв. Кроме того, его применяют для санации полости носа (уничтожения золотистого стафилококка) и профилактики наружных инфекций, вызванных золотистым стафилококком, в других ситуациях. Возможное появление резистентности ограничивает его использование.

Антимикобактериальные лекарственные средства

Рифамицины, аминогликозиды, фторхинолоны, дапсон и два более новых макролида, кларитромицин и азитромицин, уже прошли испытания. Все эти препараты используются при лечении микобактериальных инфекций. Но для лечения инфекций, вызванных только микобактериями, применяют изониазид, пиразинамид, этамбутол.

Изониазид (гидразин изоникотиновой кислоты) играет ключевую роль в лечении туберкулеза. В отличие от обычных бактерий клеточная стенка микобактерий содержит большое количество липидов. Одним из важнейших липидов микобактерий является миколевая кислота. Изониазид угнетает его синтез и обладает бактерицидной активностью в отношении M. tuberculosis. Обладает относительно слабой активностью в отношении нетуберкулезных микобактерий.

Изониазид является краеугольным камнем в лечении туберкулеза. Как правило, начальное лечение активного туберкулеза требует комбинации изониазида и рифампина вместе с по крайней мере еще одним антимикобактериальным препаратом, пока микобактерии остаются чувствительными к антибиотикам. Большинство экспертов предпочитают начинать лечение с четырех антимикобактериальных препаратов, чтобы снизить риск приобретенной резистентности. Кроме того, при использовании противотуберкулезных препаратов медицинский работник должен постоянно контролировать прием лекарств пациентом. Люди с положительной туберкулиновой кожной пробой (показатель туберкулезной инфекции), у которых не диагностирован активный процесс.

Изониазид хорошо всасывается при приеме внутрь и метаболизируется в печени путем ацетилирования. Его концентрация в ЦСЖ достигает уровня, достаточного для лечения туберкулезного менингита.

Информация на сайте является предметом консультации лечащего врача и не заменяет очную консультацию с ним. Подробнее см в пользовательском соглашении.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4