Блокаторы кальциевых каналов

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор Национальный фармацевтический университет, Харьков

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, широко используются в современной медицине. Эти препараты склонны связываться с клеточными мембранами через L-потенциал-зависимые («медленные») кальциевые каналы, по которым ионы кальция поступают во внутриклеточное пространство. Эти каналы расположены в сердечной мышце, проводящей системе сердца, гладкой мускулатуре сосудистой стенки, что является причиной преимущественного применения БКК в кардиологии. Кроме того, «медленные» кальциевые каналы присутствуют в гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, матки, а также в тромбоцитах [1–3].

Попадая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, увеличивают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, повышают возбудимость и проводимость. ПХБ тормозят эти процессы. Перечислим наиболее важные фармакологические эффекты этих препаратов в области кардиогемодинамики:

Расслабление гладкой мускулатуры сосудов, приводящее к снижению АД, уменьшению постнагрузки и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и мозгового кровотока, микроциркуляции, снижению давления в легочном круге кровообращения; с этим связан гипотензивный и антиангинальный эффект БКК;
Снижение сократительной способности миокарда, что способствует снижению артериального давления и уменьшению потребности сердца в кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и антиангинального действия;
Диуретический эффект за счет ингибирования реабсорбции натрия (участвует в снижении артериального давления);
Расслабление мышц внутренних органов (спазмолитический эффект);
Замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в предсердиях, замедление скорости проведения импульса по атриовентрикулярному узлу (антиаритмический эффект);
Ингибирование агрегации тромбоцитов и улучшение реологии крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.

Основные группы блокаторов кальцевых каналов

Эти свойства по-разному выражены в разных БКК. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимся гемодинамическим действием. Внутри этих групп выделяют препараты 1-го и 2-го поколения. Последние имеют большую продолжительность действия (их принимают не 3-4 раза в сутки, как препараты первого поколения, а только 1-2 раза), действуют более специфично на различные органы и вызывают меньше побочных эффектов.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина)

Эти препараты, номенклатура которых представлена в табл. 1, оказывают преимущественное влияние на гладкую мускулатуру сосудов, в меньшей степени на проводящую систему сердца и на сократительную способность миокарда; Нимодипин (Нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественно расширяющее действие на сосуды головного мозга и применяется при нарушениях мозгового кровообращения.

Таблица 1. Блокаторы кальциевых каналов – производные дигидропиридина

В последнее время созданы препараты нифедипина длительного действия: нифедипин замедленного действия и нифедипин ГИТС (непрерывного действия).

Производные фенилалкиламина (группа верапамила)

Препараты этой группы (табл. 2) оказывают сильное влияние на проводящую систему сердца, особенно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от поступления ионов кальция, и на атриовентрикулярный узел, в котором ионы вход важен для развития потенциалов действия кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, где деполяризация происходит за счет притока ионов натрия. БКК этой группы также явно снижают сократительную способность миокарда и их влияние на сосуды выражено значительно меньше.

Таблица 2. Блокаторы кальциевых каналов – производные фенилалкиламина

Кроме того, был создан медленнодействующий препарат верапамила, верапамил SR.

Производные бензотиазепина (группа дилтиазема)

Эти препараты (табл. 3) действуют на сердце и сосуды примерно одинаково, но несколько слабее, чем группа нифедипина.

Таблица 3. Блокаторы кальциевых каналов – производные бензотиазепина

Разработан медленнодействующий дилтиазем, дилтиазем SR.

Производные дифенилпиперазина (группа циннаризина)

В терапевтических дозах препараты этой группы (табл. 4) обладают экспансивным действием преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому их применяют в основном при инсультах, мигренях и вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других группировок, а также на сердце незначительно и не имеет существенного клинического значения.

Таблица 4. Блокаторы кальциевых каналов – производные дифенилпиперазина

Отметим фармакологические свойства БКК, определяющие их преимущества перед другими группами препаратов сердечно-сосудистого профиля действия [1, 3, 5, 7, 9]:

БКК метаболически нейтральны, не оказывают отрицательного влияния на метаболизм углеводов, липидов, мочевой кислоты, что отличает эти препараты от β-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков;
Улучшают выделительную функцию почек и при диабетической нефропатии значительно снижают протеинурию (особенно верапамил, дилтиазем);
Не повышают тонус бронхов (в отличие от β-адреноблокаторов), их можно рекомендовать особенно при сочетании артериальной гипертензии с бронхообструктивными заболеваниями;
Не снижать умственную, физическую и сексуальную активность больных;
Не вызывают угнетения психики, как препараты резерпин, клонидин, а, наоборот, оказывают антидепрессивное действие;
Уменьшают гипертрофию левого желудочка (только препараты второго поколения дигидропиридиновой, фенилалкиламинной, бензотиазепиновой групп);
Хорошо переносится пожилыми пациентами;
Улучшить качество жизни пациентов.

Показания к применению БКК

Артериальная гипертензия и симптоматическая артериальная гипертензия. Нифедипин рекомендуется при гипертонических кризах (по 1 таблетке под язык, можно разжевать); обычно артериальное давление снижается на 10-12% через 10 минут и примерно на 20% через полчаса%.

Стенокардия, стенокардия Принцметала. При сочетании стенокардии с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, выраженной артериальной гипертензией предпочтительно назначать препараты из группы нифедипина, особенно пролонгированного действия. Если стенокардия сопровождается суправентрикулярными аритмиями, тахикардией, то имеет смысл отдать предпочтение БКК группы верапамила (преимущественно прокорум) или дилтиазему.

Наджелудочковая (синусовая) тахикардия, экстрасистолия, трепетание и мерцательная аритмия (в этих случаях предпочтение отдается препаратам из группы верапамила).

Острые нарушения мозгового кровообращения (особенно показаны производные дигидропиридина; нимотоп — препарат выбора при субарахноидальных кровоизлияниях). Здесь важен не только сосудорасширяющий эффект и улучшение мозговой гемодинамики. БКК хорошо проникают в ткани головного мозга и, ограничивая поступление ионов кальция в нервные клетки, блокируют кальций-зависимые механизмы гибели нейронов (так называемый апоптоз) при острой церебральной ишемии. Это свидетельствует о нейропротекторном эффекте БКК.

Также к показаниям относят хроническую цереброваскулярную недостаточность, дисциркуляторную энцефалопатию, вестибулярные нарушения, укачивание, мигрень. При этих заболеваниях применяют Циннаризин, Флунаризин.

Гипертрофическая кардиомиопатия (в связи со способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка применяют препараты второго поколения, особенно из группы дигидропиридинов, а также галлопамил).

Болезнь и синдром Рейно (в основном производные дигидропиридина).

Препараты из группы верапамила и дилтиазема в связи с выраженным антиаритмическим действием имеет смысл применять их в сочетании с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией, хронической мерцательной аритмией с артериальной гипертензией.

Область применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Существуют и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению этих препаратов. К ним относятся профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спазматическое сокращение диафрагмы. Циннаризин (стугерон) обладает антигистаминными свойствами и может применяться при немедленных аллергических реакциях: кожном зуде, крапивнице. Следует отметить, что в последние годы БКК благодаря своим нейропротекторным и психотропным свойствам находят применение в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Фармакокинетика и связанные с ней особенности назначения отдельных препаратов

БКК можно вводить перорально, сублингвально и парентерально. Почти все БКК хорошо всасываются (более 90%) и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, но разрушаются при первом прохождении через печень, это называется пресистемной элиминацией. Биодоступность основной части препаратов составляет около 35%, поэтому при пероральном введении доза должна быть в 4-5 раз выше, чем при парентеральном введении. Выше этих значений показатель нифедипина (около 65%), нитрепина, бипресса (нитрендипина) – около 70%, норваска (амлодипина) – до 90% [3].

Фармакологически активны только метаболиты верапамила и дилтиазема, остальные БКК разрушаются с образованием неактивных продуктов. Те же два препарата не следует назначать при почечной недостаточности, так как они выводятся почками в большей степени, чем другие БКК, а при поражении почек существует риск кумуляции и передозировки. При заболеваниях печени следует уменьшить дозы любых БКК.

Рассмотрим режим применения БКК при артериальной гипертензии.

Нифедипин назначают внутрь по 5-10 мг 3-4 раза в день (для купирования гипертонического криза – 5-10 мг под язык); препараты нифедипина короткого действия при артериальной гипертензии и хронической ишемической болезни сердца не следует применять длительно в суточной дозе более 40 мг [8];

Нифедипин ретард (Коринфар ретард) – по 10-20 мг 2 раза в сутки после еды;

Нифедипин ГИТС (непрерывного действия) – 60-90 мг 1 раз в сутки;

Исрадипин – по 2,5 мг 2 раза в сутки, при отсутствии выраженного эффекта в течение 4 недель дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в сутки, разовую дозу можно увеличить до 10 мг. Рекомендуется сублингвальное применение препарата (1 таблетка) для купирования гипертонического криза [4];

Фелодипин – 2,5-10 мг 1 раз в сутки (внутрь, целиком, таблетки не измельчать и не разжевывать, запивать водой), дозу постепенно увеличивают;

Амлодипин – 2,5-10 мг 1 раз в сутки (дозу постепенно увеличивают, максимальная доза – 10 мг в сутки);

Лацидипин – по 2-4 мг 1 раз в сутки, предпочтительно утром (начать с 2 мг, через 3-4 недели, при недостаточном эффекте увеличить дозу до 4-6 мг), можно принимать препарат курсами неопределенно долгое время;

Низолдипин – начальная доза 5-10 мг 2 раза в сутки, при необходимости через 3-4 недели дозу можно увеличить до 20 мг 2 раза в сутки; принимать во время еды, утром и вечером, не разжевывая, запивая водой;

Нитрендипин – по 10 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или по 20 мг 1 раз утром, при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 40 мг в сутки в 1-2 приема, после курса 2-4 мес лечения можно постепенно уменьшить дозу до 10 мг 1 раз в сутки;

Верапамил – по 40-80 мг 3-4 раза в сутки, затем, при недостаточном эффекте, по 80-120 мг 3-4 раза в сутки во время или сразу после еды, запивая водой, курс лечения может продолжаться до 6-ти часов. 8 месяцев; при печеночной недостаточности суточная доза не должна превышать 120 мг; для купирования гипертонического криза можно ввести препарат (5-10 мг) медленно внутривенно под контролем АД, ЧСС, ЭКГ;

Верапамил SR – по 120 мг 2 раза в сутки или по 240 мг 1 раз в сутки;

Галлопамил: по 50 мг 2 раза в сутки (во время или сразу после еды), максимальная суточная доза — 200 мг;

Дилтиазем – по 60-90 мг 3 раза в сутки, принимать до еды, не разжевывая таблетки, запивая водой; максимальная суточная доза — 360 мг (по 90 мг 4 раза);

Критерии эффективности и безопасности использования БКК

Критериями клинической эффективности являются нормализация АД (по возможности желателен ежедневный контроль), уменьшение приступов стенокардии, повышение толерантности к физической нагрузке.

На ЭКГ полезна нормализация зубца Т, особенно в стандартном отведении. При применении препаратов второго поколения в динамике лечения артериальной гипертензии можно обнаружить признаки уменьшения гипертрофии левого желудочка. Критерием безопасности применения БКК является увеличение интервала PQ не более чем на 25% от исходного значения (большее увеличение интервала PQ свидетельствует о значительном угнетении атриовентрикулярной проводимости). Электрокардиографический контроль особенно важен при назначении БКК группы верапамила, так как эти препараты оказывают преимущественно выраженное действие на сердце.

Побочные эффекты

Для группы нифедипина побочные эффекты в основном обусловлены периферической вазодилатации, а в группе верапамила преобладают побочные эффекты, обусловленные влиянием на сердце. Это включает:

Головная боль, головокружение; гиперемия лица, ощущение тепла («приливы»), особенно в начале лечения, резкое падение АД. Приливы обычно вызываются нифедипином;
Отеки голеней в области стоп и лодыжек, рук в области локтей;
Брадикардия (особенно в ответ на верапамил);
Рефлекторная тахикардия в ответ на снижение тонуса сосудов (особенно для нифедипина). Препараты группы дигидропиридинов II поколения, обладающие длительным действием (особенно Норваск, Лаципил), не вызывают тахикардии;
Запор (чаще всего дает верапамил); редко: повышение активности трансаминаз в крови, желтуха, уменьшение мочеиспускания. Акне.

Изредка БКК могут вызывать развитие или усиление уже имеющегося паркинсонизма (особенно опасна в этом отношении группа циннаризинов), сердечной недостаточности (особенно при передозировке или нерациональном сочетании с другими препаратами).

Взаимодействие БКК с препаратами других групп

Нерациональные и опасные комбинации

Нельзя сочетать БКК с хинидином, новокаинамидом и сердечными гликозидами (прежде всего это относится к группе верапамила и дилтиазема), так как резко снижается ЧСС и возрастает риск атриовентрикулярной блокады.

Не следует сочетать верапамил или дилтиазем с β-адреноблокаторами (пропранолол, пиндолол, окспренолол и др.), особенно при внутривенном введении, поскольку возможно сильное угнетение деятельности сердца. Другие БКК, особенно препараты группы нифедипина, при приеме внутрь можно комбинировать с β-адреноблокаторами в низких дозах.

Верапамил потенцирует токсическое действие карбамазепина (финлепсина) на ЦНС.

В связи с ускорением разрушения в печени эффект БКК снижается при одновременном назначении фенобарбитала и рифампина.

Концентрация свободной фракции различных БЦК в крови повышается при сочетании с НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, бруфен и др.), сульфаниламидными препаратами (сульфадимезин, норсульфазол, сульфален, бисептол и др.), диазепамом. Это фармакокинетическое взаимодействие может привести к усилению нежелательных эффектов БКК. Алкоголь не следует употреблять во время лечения БКК.

Рациональные комбинации

БКК хорошо сочетаются с диуретиками, апрессином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Вы можете комбинировать их с нитратами, особенно с верапамилом. БКК вполне совместимы с противодиабетическими препаратами.

Противопоказания

Выраженная брадикардия (для группы верапамила) или тахикардия (для группы нифедипина), синдром слабости синусового узла (для всех препаратов).

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (повышение смертности!) [8], кардиогенный шок. Наиболее опасны препараты короткого действия нифедипин, который в настоящее время используется ограниченно в связи с накоплением данных о неблагоприятном влиянии на состояние больных стенокардией, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.

Атриовентрикулярная блокада (преимущественно для группы верапамила), синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Хроническая сердечная недостаточность IIБ-III ст. Это противопоказание особенно важно для групп верапамила и дилтиазема, от которых отличаются препараты группы нифедипина. Последний из-за более выраженного сосудорасширяющего действия, значительного снижения постнагрузки, гемодинамически разгружает миокард, но препараты нифедипина короткого действия, согласно вышеупомянутому решению Ученого совета НИИ кардиологии, не следует применять при сердечная недостаточность.

Острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и почек.

Беременность, лактация, детский возраст (у детей при наличии показаний, связанных преимущественно с нарушениями сердечного ритма, можно применять верапамил).

Индивидуальная повышенная чувствительность к препаратам.

Фармакоэкономические аспекты применения БКК

В исследовании [6], проведенном в Волгоградском медицинском университете у 229 больных АГ, была установлена связь между стоимостью лечения и процентным снижением систолического и диастолического АД для 9 БКК первого поколения. Препараты назначались на срок не менее 4 недель с контролем АД, соотношение цена-эффективность определяли путем деления стоимости препарата на процент достигнутого снижения АД. Это исследование интересно тем, что существуют значительные различия между аналогичными препаратами, выпускаемыми разными компаниями под разными торговыми названиями. Оказалось, что наиболее предпочтительное стоимостно-процентное соотношение снижения систолического и диастолического давления у фенигидина (0,59 для систолического и 0,52 для диастолического давления) и кордафлекса (1.

Следовательно, назначение фенигидина и кордафлекса позволило провести монотерапию артериальной гипертензии антагонистами кальция первого поколения с наименьшими затратами. Но, как указывалось выше, из-за побочных эффектов этих БКК при систематическом применении в высоких дозах их постепенно вытесняют препараты второго поколения, применение которых в современной фармакотерапии более предпочтительно.

Пока нет таких расчетов, позволяющих сравнивать препараты второго поколения между собой. Однако, как установлено многочисленными клиническими наблюдениями, они действуют более избирательно, чем БКК первого поколения, вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, лучше переносятся больными и могут назначаться 1 раз в сутки. Особенно отличается длительным действием, удобным для больного, амлодипин, обладающий также самой высокой биодоступностью (см выше). За счет более редкого назначения, что в конечном итоге способствует удешевлению лечения и более высокой клинической эффективности, меньшему количеству побочных эффектов и осложнений.

Антагонисты кальция — эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Антагонисты кальция представляют собой группу препаратов, основным свойством которых является способность ингибировать поступление кальция в гладкомышечные клетки через специальные каналы, называемые «медленными кальциевыми каналами», поэтому эти препараты также называют блокаторами поступления кальция. Антагонисты кальция широко применяются в кардиологии при лечении различных заболеваний, создание этих препаратов является одним из значительных достижений фармакологии конца 20 века.

Термин «антагонисты кальция» впервые был предложен Fleckenstein в 1969 г для обозначения фармакологических свойств препаратов, обладающих отрицательным инотропным и коронарорасширяющим действием [1]. Действие этих препаратов на миокард было очень похоже на признаки дефицита кальция, описанные Рингером в 1882 г. [2]. Первый представитель антагонистов кальция, верапамил, был синтезирован ранее, в 1959 году, доктором Фердинандом Денжелем и получил название Д 365. Некоторое время он назывался ипровератрилом, и только позже получил название «верапамил». Изначально верапамилу приписывали свойства бета-адреноблокатора, и только в 1964 г впервые было показано, что верапамил может ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызываемые ионами кальция, в 1967 г в Германии был синтезирован другой антагонист кальция — нифедипин, а в начале 70-х гг в Японии — дилтиазем. Эти три препарата остаются наиболее широко используемыми антагонистами кальция на сегодняшний день.

Препараты из группы антагонистов кальция довольно сильно отличаются друг от друга по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам. Три упомянутых выше препарата входят в три разные подгруппы блокаторов кальциевых каналов. Верапамил — производное фенилалкиламина, нифедипин — производное дигидропиридина, дилтиазем — производное бензотиазепина.

В фармакологических свойствах верапамила преобладает влияние на сердце: он оказывает отрицательное инотропное действие (т е ухудшает сократимость миокарда), отрицательное хронотропное действие (ухудшает атриовентрикулярную проводимость). Сосудорасширяющие свойства верапамила менее выражены, чем у препаратов из группы дигидропиридинов. В фармакологических свойствах нифедипина, наоборот, преобладает эффект периферической вазодилатации, его действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Дилтиазем по фармакологическим свойствам более близок к верапамилу, но его отрицательное инотропное и хронотропное действие несколько менее выражены, а сосудорасширяющее действие несколько больше, чем у верапамила.

Фармакологические свойства антагонистов кальция, как оказалось, зависят не только от того, какой именно препарат из этой группы назначен, но и от лекарственной формы, в которой он применяется. Эта закономерность особенно характерна для производных дигидропиридина. Так, нифедипин, применяемый в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России эта лекарственная форма известна как адалат), очень быстро поступает в кровь и может быстро оказывать фармакологический эффект, при этом, однако, может вызывать чрезмерную вазодилатацию, что приводит к повышенному тонусу симпатической нервной системы. Это последнее обстоятельство во многом определяет вторичные и нежелательные эффекты этого препарата.

Учитывая закономерности, описанные выше, в последнее время антагонисты кальция классифицируют не только по химической структуре, но и по продолжительности действия. Появились так называемые антагонисты кальция второго поколения с пролонгированным действием. Пролонгирование эффекта может осуществляться применением специальных лекарственных форм (например, препаратов нифедипина пролонгированного действия, в частности, недавно появившегося в России Нифедипина-ГИТС), либо применением препаратов иной химической структуры, обладающих способностью циркулируют в крови более длительное время (например, амлодипин). Классификация антагонистов кальция, учитывающая как химическую структуру препаратов, так и продолжительность их действия, представлена в табл.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция

Говоря о классификации антагонистов кальция, нельзя не упомянуть, что в последнее время их делят на две большие группы в зависимости от влияния на ЧСС. Дилтиазем и верапамил классифицируются как блокаторы кальциевых каналов, снижающие частоту сердечных сокращений. Другая группа включает нифедипин и все другие производные дигидропиридина, которые увеличивают или не увеличивают частоту сердечных сокращений. Такая классификация оправдана с клинической точки зрения, так как при ряде заболеваний снижение ЧСС может благоприятно сказаться на прогнозе заболевания (например, у больных после инфаркта миокарда), а учащение ЧСС может иметь обратный эффект.

Врачи должны помнить, что особенности клинического применения антагонистов кальция в некоторой степени зависят от их фармакокинетических свойств. Поэтому нифедипин не имеет способности к накоплению в организме, поэтому при регулярном применении в той же дозировке его действие (как основное, так и побочное) не становится сильнее. Верапамил же накапливается в организме при регулярном применении, что может привести к усилению как его терапевтического эффекта, так и к появлению побочных эффектов. Дилтиазем также может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил.

Также следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия антагонистов кальция с некоторыми другими препаратами. По-видимому, наибольшее клиническое значение имеет способность верапамила повышать концентрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к появлению побочных эффектов последнего. Поэтому при добавлении верапамила к терапии пациента, получающего дигоксин, в первую очередь следует уменьшить дозу дигоксина. Дилтиазем взаимодействует с дигоксином в гораздо меньшей степени, чем верапамил, а взаимодействие между нифедипином и дигоксином не имеет клинического значения.

Практически для всех антагонистов кальция характерно изменение фармакокинетики с возрастом. Отмечено, что у пациентов пожилого возраста снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается период полувыведения этих препаратов, соответственно увеличивается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Поэтому пожилым пациентам требуется особенно тщательный подбор дозы всех антагонистов кальция и, как правило, их начальные дозы должны быть ниже обычно назначаемых.

Наличие почечной недостаточности существенно не влияет на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При применении нифедипина у больных с нарушением функции почек, наоборот, возможно увеличение периода полувыведения этого препарата и, как следствие, появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех антагонистов кальция. Сообщалось о возможности повышения концентрации этих препаратов у больных циррозом печени до токсического уровня [3].

Нельзя забывать о возможности фармакодинамического взаимодействия антагонистов кальция с другими лекарственными средствами. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиазема с бета-адреноблокаторами можно суммировать отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифедипина и бета-адреноблокатора, наоборот, вполне оправдано, так как нивелируются нежелательные эффекты обоих препаратов. Как правило, нифедипин не следует назначать одновременно с нитратами, так как эта комбинация может вызвать чрезмерную вазодилатацию, значительное падение артериального давления и побочные эффекты.

Основные показания к назначению антагонистов кальция представлены в табл. 2. Следует отметить, что по ряду вопросов, связанных с применением антагонистов кальция в клинике, существуют противоречивые мнения; Ниже будут рассмотрены некоторые причины этих расхождений.

Таблица 2. Показания к применению антагонистов кальция в клинике

Стабильная стенокардия напряжения. Все антагонисты кальция обладают антиангинальным действием, то есть способностью предотвращать возникновение приступов стенокардии. Они повышают толерантность больного к физической нагрузке, снижают потребность в нитроглицерине. Эффективность трех основных блокаторов кальциевых каналов при стабильной стенокардии напряжения примерно одинакова. Что касается выраженности антиангинального эффекта, то в целом антагонисты кальция практически не уступают нитратам и несколько превосходят бета-адреноблокаторы.

Как известно, эффективность всех антиангинальных препаратов подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Антагонисты кальция не являются исключением в этом отношении. У одних больных они могут иметь небольшую эффективность, у других, наоборот, могут превосходить по выраженности эффекта другие антиангинальные препараты. В специальном исследовании, целью которого был выбор наиболее эффективного антиангинального препарата для каждого больного со стабильной стенокардией, было показано, что нифедипин был наиболее эффективным препаратом примерно у 20% больных, то есть превосходил по силе действия нитраты и бета-адреноблокаторы [4].

Термин «антагонисты кальция» был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, обладающих отрицательным инотропным, сосудорасширяющим и коронарным действием

Иными словами, в ряде случаев нифедипин можно рассматривать как препарат выбора при лечении стенокардии. Кроме того, бывают ситуации, когда нифедипин является препаратом выбора еще и потому, что другие антиангинальные препараты противопоказаны (например, в случаях, когда бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при нарушениях проводимости), атриовентрикулярных или когда эти препараты дают побочные эффекты эффекты) эффекты). Этот факт часто забывают, когда предлагают полностью прекратить прием нифедипина из-за возможности его побочных эффектов.

Вазоспастическая стенокардия. Все антагонисты кальция обладают выраженным эффектом у больных вазоспастической стенокардией. Интересно, что удобство использования антагонистов кальция при этом заболевании не обсуждается даже ярыми противниками этих препаратов. Как показывают результаты исследований, все антагонисты кальция обладают примерно одинаковой эффективностью в предотвращении приступов вазоспастической стенокардии. Однако интересны результаты недавнего опроса 100 европейских кардиологов: большинство из них предпочитают назначать при данной патологии препараты из группы дигидропиридина и, в частности, нифедипин [5].

Нестабильная стенокардия. Результаты применения блокаторов кальциевых каналов при нестабильной стенокардии оказались не такими обнадеживающими, как считалось ранее. В середине 80-х годов в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial) было показано, что назначение нифедипина больным с нестабильной стенокардией приводило к увеличению частоты инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было остановились раньше, чем планировалось). Однако при назначении нифедипина в сочетании с метопрололом отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии отмечено не было. Если нифедипин назначался больным, ранее получавшим бета-адреноблокаторы, вероятность развития инфаркта миокарда даже снижалась [6].

Использование блокаторов кальциевых каналов, снижающих ритм, при нестабильной стенокардии дало более обнадеживающие результаты. В ряде исследований показано, что применение верапамила и дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение бета-адреноблокаторов. Недавно было опубликовано исследование, показывающее, что внутривенное введение дилтиазема было значительно более эффективным, чем внутривенное введение нитроглицерина при нестабильной стенокардии [7].

Острый инфаркт миокарда. Теоретически антагонисты кальция должны оказывать положительный эффект при остром инфаркте миокарда; его эффект был проверен в нескольких экспериментальных исследованиях. Однако на практике результаты применения антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда оказались не столь успешными. В начале 1980-х годов были проведены крупные рандомизированные исследования, согласно которым нифедипин не оказывал значимого влияния на величину инфаркта миокарда [8, 9]. Чуть позже выяснилось, что применение нифедипина может даже способствовать ухудшению прогноза при остром инфаркте миокарда.

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Если верапамил назначался в более поздние сроки (через одну-две недели от начала острого инфаркта миокарда), его введение улучшало прогноз заболевания и достоверно снижало вероятность повторного инфаркта миокарда [10]. Дилтиазем имел тот же эффект. Также было отмечено, что назначение верапамила и дилтиазема значительно улучшало прогноз заболевания при остром инфаркте миокарда, если их назначали больным без признаков застойной сердечной недостаточности; при наличии последних назначение верапамила и дилтиазема значительно ухудшало прогноз жизни больных.

Таким образом, при остром инфаркте миокарда антагонисты кальция необходимо назначать строго дифференцированно. Следует избегать назначения этих препаратов в первые дни болезни; в будущем могут помочь блокаторы кальциевых каналов, замедляющие ритм (верапамил и дилтиазем), особенно в тех случаях, когда бета-блокаторы противопоказаны. Применение нифедипина при остром инфаркте миокарда, по-видимому, возможно только в сочетании с бета-адреноблокаторами и только в тех случаях, когда у больного возникают приступы стенокардии, не поддающиеся лечению другими антиангинальными препаратами.

Артериальная гипертензия. Несколько исследований убедительно продемонстрировали способность нифедипина быстро и надежно снижать артериальное давление даже у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией. Важно отметить, что нифедипин не вызывает ортостатической гипотензии. Быстрота действия нифедипина делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов.

Нифедипин при лечении артериальной гипертензии хорошо сочетается с диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Применение нифедипина в сочетании с перечисленными выше препаратами позволяет использовать меньшие дозы и, следовательно, снижает риск развития побочных эффектов. Применение лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия при артериальной гипертензии оказалось эффективным и удобным. При использовании этих лекарственных форм частота побочных эффектов также была заметно ниже.

Верапамил и дилтиазем очень эффективны при повышенном артериальном давлении. Несколько исследований показали, что эти препараты столь же эффективны, как бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Очень важно, что применение антагонистов кальция при артериальной гипертензии способствует регрессу гипертрофии левого желудочка. В этом действии блокаторы кальциевых каналов превосходят антигипертензивные препараты, такие как диуретики и бета-адреноблокаторы, и уступают только ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.

Сердечная недостаточность. Пожалуй, результаты применения антагонистов кальция при этой патологии наиболее противоречивы. Нифедипин ранее предлагался для лечения сердечной недостаточности из-за его сосудорасширяющих свойств, но нет убедительных доказательств его эффективности. Только применение амлодипина дало весьма обнадеживающие результаты.

Антагонисты кальция, замедляющие ритм, могут значительно ухудшать функцию миокарда при исходном нарушении, поэтому их применение у больных с сердечной недостаточностью долгое время считалось противопоказанным. Однако недавно было показано, что дилтиазем, назначаемый в дополнение к традиционной терапии у больных с застойной кардиомиопатией, значительно улучшал сердечную функцию и общее состояние больных, а также повышал толерантность к физической нагрузке, не влияя отрицательно на прогноз больных [11].

Как и любое другое лекарство, блокаторы кальциевых каналов имеют побочные эффекты. Кроме того, последние весьма различны для разных препаратов, а также по фармакологическим свойствам. Для назначения всех антагонистов кальция характерно только появление отеков на ногах; чаще всего наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция чаще всего связаны с чрезмерной вазодилатацией, заключающейся в ощущении тепла, покраснении кожи (преимущественно на лице), головной боли и значительном снижении артериального давления. Антагонисты кальция, замедляющие ритм, часто вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, они также могут ухудшать сократительную способность левого желудочка.

Как отмечалось выше, с начала 1980-х годов блокаторы кальциевых каналов приобрели широкую популярность и стали широко применяться при самых различных заболеваниях. Однако в середине 1990-х совершенно неожиданно появились «сенсационные» сообщения об опасности их применения и даже призывы вообще отказаться от них [14]. По вопросу о целесообразности и безопасности применения антагонистов кальция разгорелась острая дискуссия, остроту которой придала борьба за влияние на фармацевтическом рынке.

В нашей стране эта дискуссия приобрела абсолютно ненаучный характер. В прессе появилось несколько статей, например, «Лекарства, которые убивают» или «Опасные наркотики». В последней статье («Московская правда», 22 ноября 1996 г.), в частности, было прямо указано, что «кардиологи должны срочно изъять из практики популярные и широко разрекламированные препараты типа Коринфара. Они не только вызывают мощные и нежелательные побочные эффекты, но и просто увеличивают смертность». Следствием всего этого стала паника среди больных, получавших антагонисты кальция, и внезапное прекращение их приема многими пациентами. Журнал Therapeutic Archive сообщил о серии случаев острого инфаркта миокарда после резкой отмены нифедипина.

Фактически принципиально новых данных о безопасности применения антагонистов кальция в середине 1990-х годов получено не было. Как отмечалось выше, возможность отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда была обнаружена в середине 1980-х гг свойствами, он также не стал открытием, так как был обнаружен еще в 1978 г., то есть практически сразу, как только началось широкое применение этого препарата в клинике [15].

Также давно известна возможность отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на прогноз жизни больных в острой стадии инфаркта миокарда, особенно при назначении этих препаратов больным с признаками застойной сердечной недостаточности.

Все эти нежелательные эффекты антагонистов кальция вовсе не стали поводом для отказа от применения этих препаратов в то время, они лишь позволили уточнить показания к их назначению.

В отношении больных со стабильным течением ИБС в настоящее время нет оснований считать опасным применение блокаторов кальциевых каналов. В последние годы опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие об отсутствии негативного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни этих больных. Так, недавно были опубликованы результаты исследования, проведенного в Израиле, в котором ретроспективно оценивались результаты длительного наблюдения (в среднем 3,2 года) 11 575 пациентов с ИБС. Около половины этих пациентов получали антагонисты кальция, другая половина – [нет].

Недавно были завершены два крупных рандомизированных контролируемых исследования у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, которые также подтвердили эффективность и безопасность блокаторов кальциевых каналов. Исследование TIBET показало, что введение нифедипина ретард не менее эффективно, чем назначение атенолола, в повышении толерантности к физической нагрузке и уменьшении числа эпизодов ишемии миокарда. Отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных не наблюдалось [17]. В исследовании APSIS было показано, что применение верапамила было не менее эффективным, чем назначение метопролола, в плане устранения симптомов стенокардии и давало равноценный результат в отношении прогноза заболевания [18].

Поэтому антагонисты кальция являются высокоэффективными препаратами, действие которых доказано более чем 20-летним опытом их применения в клинике. Конечно, эти препараты не являются универсальными средствами лечения всех болезней (таких препаратов в принципе не существует). Наличие побочных и нежелательных эффектов у антагонистов кальция диктует необходимость дифференцированного подхода как к назначению антагонистов кальция в целом, так и к выбору конкретного препарата из этой группы.

Опыт применения антагонистов кальция убедительно свидетельствует о правильности принципа дифференцированной терапии ИБС. Только стремясь лечить не болезнь вообще по стандартной схеме, а конкретного больного, учитывая все многообразие проявлений болезни и зная клиническую фармакологию применяемых препаратов, можно рассчитывать на успех.

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun Eine neue Gruppe competitiver Ca++-Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmblutter-myocard // Pflugers Arch 1969: 307:R25. 2. Рингер С. Дальнейший вклад о влиянии различных компонентов крови на сокращение сердца // J. Physiol Long 1882; 4:29-42. 3. Эчизен Х., Эйхельбаум М. Клиническая фармакокинетика верапамила, нифедипина и дилтиазема // Клин. Фармакокинетика 1986; 11:425-449. 4. Метелица В. И., Кокурина Е. В., Марцевич С. Ю. Индивидуальный выбор и длительное назначение антиангинальных препаратов для вторичной профилактики ишемической болезни сердца: проблемы, новые подходы // Сов. Лекарство преп. А. Кардиология. 1991 год; 3:111-134. 5. Фокс К. М., Йесперсен С. М., Феррари Р., Ренквист Н. Как европейские кардиологи воспринимают роль антагонистов кальция в лечении стабильной стенокардии // Eur. Corazon J. 1997; 18 Приложение Р.: А113-А116. 6. Отчет исследовательской группы Нифедипин/метопролол межуниверситетского исследования (HINT) Нидерландов. Раннее лечение нестабильной стенокардии в кардиологическом отделении: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое сравнение рецидивирующей ишемии у пациентов, получавших нифедипин или метопролол, или и то и другое // Br. Corazon J. 1986; 56:400-413. 7. Göbel EJAM, Hautvast RWM, van Gilst WH et al. Двойное слепое рандомизированное исследование внутривенного введения дилтиазема по сравнению с тринитратом глицерина при стабильной стенокардии // Lancet 1995; 346: 1653-1657. 8. Muller JE, Morrison J, Stone PH и соавт. Лечение нифедипином больных с угрозой острого инфаркта миокарда: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое сравнение // Циркуляция 1984; 69:740-747. 9. Сирнес П. А., Оверскейд К., Педерсен Т. Р и соавт. Эволюция размера инфаркта при раннем применении нифедипина у пациентов с острым инфарктом миокарда: Норвежское многоцентровое исследование нифедипина. Тираж 1984 г.; 70:638-644. 10. Датская исследовательская группа по верапамилу при инфаркте миокарда. Влияние верапамила на смертность и основные события после острого инфаркта миокарда. (Датское исследование верапамила при инфаркте миокарда II – DAVIT II) // Am. J. Cardiol. 1990 г.; 66:33I-40I. 11. Figulla H, Gietzen F, Raiber M, Hegselmann R, Soballa R, Hilgers R, DiDi Study Group. Дилтиазем улучшает сердечную функцию и толерантность к физической нагрузке у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Остатки дилтиазема в исследовании дилатационной кардиомиопатии // Circulation 1996; 94:346-352. 12. Марцевич С. Ю., Метелица В. И., Румянцев Д. О и соавт. Развитие толерантности к нифедипину у больных стабильной стенокардией // Brit. J.Clin. Фармакол. 1990 г.; 29:339-346. 13. Марцевич С. Ю., Метелица В. И., Румянцев Д. О и соавт. Развитие толерантности к нифедипину у больных стабильной стенокардией // Brit. J.Clin. Фармакол. 1990 г.; 29:339-346. 14. Фурберг К. Д., Псатый Б. М., Мейер Ю. В. Нифедипин. Дозозависимое повышение смертности у больных ишемической болезнью сердца // Тираж 1995; 92: 1326-1331. 15. Джаривалла А. Г., Андерсон Э. Г. Выработка ишемической сердечной боли нифедипином // Бр. медицина. Дж. 1978; 1:1181-1183. 16. Браун С., Бойко В., Бехар С. Антагонисты кальция и смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца: когортное исследование 11575 пациентов // J. Am. Col. cardol тысяча девятьсот девяносто шесть; 28:7-11. 17. Дарги Х. Дж., Форд И., Фокс К. М., Исследовательская группа TIBET. Европейское исследование общей ишемической нагрузки (TIBET). Влияние ишемии и лечения атенололом, нифедипином и их комбинацией на исходы у больных хронической стабильной стенокардией // Eur. Corazon J. 1996; 17:104-112. 18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson SV, Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen NH Эффекты метопролола по сравнению с верапамилом у пациентов со стабильной стенокардией. Стокгольмское исследование прогноза стенокардии (APSIS) // Eur Heart J. 1996; 17:76-81.

Нежелательные действия антагонистов кальция

Долгое время считалось, что действие антагонистов кальция при их регулярном применении остается стабильным, то есть привыкания к ним не развивается. Однако оказалось, что это справедливо только для верапамила — действие этого препарата со временем действительно не уменьшается. С другой стороны, при регулярном применении нифедипина часто наблюдается снижение его эффективности, подобное тому, которое происходит при длительном приеме нитратов. У некоторых больных при длительном применении нифедипина его действие может полностью исчезнуть в связи с развитием полной зависимости [12]. Не следует, однако, думать, что развитие привыкания к нифедипину существенно ограничивает его применение. Врачу нужно лишь вовремя распознать это явление и отменить препарат (постепенно.

Безопасность лечения в некоторой степени зависит от того, обладает ли препарат способностью вызывать синдром отмены. Очень важно, что синдром отмены может возникать не только после полного прекращения лечения, но и в процессе лечения, в случаях применения лекарственных форм короткого действия или при достаточно больших интервалах между приемами следующих друг за другом доз. Это возможно при использовании лекарственных форм нифедипина короткого действия [13].

Клиническая значимость абстинентного синдрома может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания. Если у больных стабильной стенокардией абстинентный синдром, как правило, не вызывает серьезных осложнений, то у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда его последствия могут быть значительно более значительными. Есть много оснований полагать, что негативный исход применения нифедипина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда во многом обусловлен развитием синдрома отмены при назначении нифедипина короткого действия (т исследования). Возможно, что применение лекарственных форм нифедипина длительного действия предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего во время лечения.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4