Альбинизм

Клинико-генетические аспекты альбинизма

Альбинизм — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение биосинтеза меланина, приводящее к его полному или частичному отсутствию. Клинически снижение количества меланина проявляется в гипопигментации кожи, волос, глаз. Поражение глаз включает гипопигментацию или отсутствие пигмента глазного дна и радужной оболочки, фовеальную гипоплазию, снижение остроты зрения, нистагм и косоглазие, светобоязнь, трансиллюминацию радужной оболочки и асимметричное пересечение зрительного нерва в перекресте. Однако альбинизм может быть частью набора симптомов более сложных генетических синдромов, таких как синдромы Хермански-Пудлака и Чедиака-Хигаси которые требуют скорейшего выявления и начала терапии из-за риска развития опасных для жизни состояний. Встречаются также случаи парциального альбинизма с гипопигментацией структур глаз, кожи или волос, но не связанные с меланогенезом, такие как синдром Гризелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландов. При изучении каждого случая альбинизма необходимо установить точный молекулярно-генетический диагноз. Это обеспечит персонализированный подход к лечению, даст возможность правильно прогнозировать жизнь и здоровье пациенток, а также планировать деторождение такие как синдром Гриззелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландов. При изучении каждого случая альбинизма необходимо установить точный молекулярно-генетический диагноз. Это обеспечит персонализированный подход к лечению, даст возможность правильно прогнозировать жизнь и здоровье пациенток, а также планировать деторождение такие как синдром Гриззелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландов. При изучении каждого случая альбинизма необходимо установить точный молекулярно-генетический диагноз. Это обеспечит персонализированный подход к лечению, даст возможность правильно прогнозировать жизнь и здоровье пациенток, а также планировать деторождение.

Ключевые слова: альбинизм, синдром Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, гипопигментация, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.

Для цитирования: Кадышев В. В., Ряжская С. А., Халанская О. В и др. клинико-генетические аспекты альбинизма. Клиническая офтальмология. 2021;21(3):175-180. DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180.

Кадышев В. В., Ряжская С. А., Халанская О. В., Журкова Н. В., Зинченко Р. А

Медико-генетический научный центр, Москва, Российская Федерация

Альбинизм — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, патогенез которых опосредован нарушением синтеза меланина, приводящим к его частичной или полной утрате. Снижение уровня мелатонина клинически проявляется гипопигментацией кожи, волос и глаз. Глазные проявления включают гипопигментацию/отсутствие пигментации глазного дна и радужной оболочки, фовеальную гипоплазию, слабое зрение, нистагм и косоглазие, светобоязнь, трансиллюминацию радужной оболочки и асимметричный перекрест нервных волокон в перекресте зрительных нервов. Однако альбинизм может быть частью более сложных генетических синдромов, например, синдрома Германски-Пудлака или синдрома Чедиака-Хигаси. Эти расстройства должны быть выявлены как можно раньше, чтобы начать терапию для предотвращения опасных для жизни состояний. Частичный альбинизм с глазным, Гипопигментация кожи или волос, не связанная с меланогенезом (например, синдром Гришелли, синдром Ваарденбурга, глазная болезнь Аландских островов и т д.), также встречается. Каждый случай альбинизма требует точной молекулярно-генетической диагностики для обеспечения индивидуального подхода к лечению, прогнозирования продолжительности жизни и состояния здоровья, планирования беременности.

Ключевые слова: альбинизм, синдром Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, гипопигментация, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.

Для цитирования: Кадышев В. В., Ряжская С. А., Халанская О. В. Клинические и генетические аспекты альбинизма. Российский журнал клинической офтальмологии. 2021;21(3):175–180. DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180.

Альбинизм — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение биосинтеза меланина, приводящее к его полному или частичному отсутствию. Клинически снижение количества меланина проявляется в гипопигментации кожи, волос, глаз. Поражение глаз включает гипопигментацию или отсутствие пигментации глазного дна и радужной оболочки, фовеальную гипоплазию, снижение остроты зрения, нистагм, косоглазие, светобоязнь и трансиллюминацию радужной оболочки. Кроме того, у больных альбинизмом исследование зрительных вызванных потенциалов, магнитно-резонансная томография или трактография выявляют неправильную маршрутизацию волокон зрительного нерва в хиазме (поперечная [асимметрия].

Средняя частота альбинизма в мире составляет 1:17000, несущая частота 1:70 (зависит от региона) [3].

Глазной альбинизм

Глазной альбинизм 1 типа (окулярный альбинизм Нетлшипа-Фолца, OA1, XLOA, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) #300500) представляет собой тип рецессивного альбинизма, сцепленного с Х-хромосомой, который фенотипически проявляется преимущественно у мужчин. Глазной альбинизм вызывается мутациями в гене GPR143, расположенном на Х-хромосоме в области Xp22 и кодирующем одноименный белок. Белок GPR143 представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), продуцируемый исключительно меланоцитами и пигментным эпителием сетчатки. Этот тип альбинизма характеризуется инфантильным нистагмом, снижением остроты зрения до 0,3 [4], обеднением пигментации радужной оболочки и глазного дна, фовеальной гипоплазией, светобоязнью. Пигмент волос и кожи сохранен. Мозаичная гипопигментация радужки и трансиллюминация радужки 1-й степени характерны для женщин-носителей, не сопровождающихся снижением остроты зрения [4, 5]. Описаны случаи заболевания женщин гомозиготной мутацией в гене GPR143 или неслучайной инактивацией Х-хромосомы Частота заболевания, по данным базы данных Orphanet, составляет от 1 до 9:100 000 [3]. Мутации в этом гене также связаны с Х-сцепленным врожденным нистагмом 6 типа (OMIM#300808).

Глазо-кожный альбинизм

Глазокожный альбинизм объединяет группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, для которых, в отличие от изолированного глазного альбинизма, дополнительным характерным признаком является гипопигментация кожи и волос. Воздействие солнечных лучей на гипопигментированную кожу приводит к пахидермии, актиническому дерматиту и раку кожи, базальноклеточному и плоскоклеточному раку, реже меланоме, которая может встречаться даже у гетерозиготных носителей [6].

Молекулярно-генетический дефект выявляют примерно у 60% больных с клиническими проявлениями альбинизма. Значительная часть из оставшихся 40% являются гетерозиготными носителями патогенных мутаций в генах TYR или ОСА2: описаны случаи развития заболевания при наличии патогенной мутации в одном аллеле и двух полиморфных вариантов в другом [7, 8].

Глазокожный альбинизм 1 типа (ГКА1) связан с геном TYR, расположенным на хромосоме 11 в положении 11q14.3, и делится на два клинических подтипа: глазокожный альбинизм типов 1А и 1В. Ген TYR кодирует ключевой фермент меланогенеза, тирозиназу, которая участвует в следующих стадиях меланогенеза: гидроксилирование тирозина до дигидроксифенилаланина (ДОФА) и окисление ДОФА до L-ДОФА. На сегодняшний день в базе данных Human Gene Mutation Database [9] описано более 350 патогенных вариантов гена TYR, подавляющее большинство из которых продуцирует неактивный фермент и приводит к фенотипу глазо-кожного альбинизма типа 1А, и около 10 вариантов, которые они продуцируют фермент с остаточной активностью (гипоморфные варианты) и, как следствие, обуславливают фенотип глазокожного альбинизма типа [1В].

Глазокожный альбинизм типа 1А (OCA1A, OMIM#203100) — «классический» тип альбинизма. Больные с глазокожным альбинизмом 1А типа с рождения имеют белые волосы и ресницы, белую кожу, неспособную к загару. Морфологическое исследование биоптата кожи выявило амеланотические меланоциты. Глазные аномалии включают отсутствие пигмента в радужной оболочке и глазном дне, фовеальную гипоплазию 3-4 степени. Острота зрения может варьировать от 0,05 до 0,15 [4].

Глазокожный альбинизм типа 1B (OCA1B, OMIM#606952) также вызывается мутациями в гене TYR, но этот тип сохраняет остаточную тирозиназную активность. Фенотипически этот тип проявляется неполной гипопигментацией глаз, волос и кожи, которая компенсируется с возрастом: при рождении больные имеют белые или светло-желтые волосы, которые с возрастом слегка темнеют; белая кожа со временем накапливает пигмент и может слегка загореть под воздействием солнца. Голубая радужка темнеет до зеленой/ореховой или светло-коричневой/коричневой с возрастом из-за накопления меланина и наличия меланосом. Транс – освещенность радужки сохраняется от 1 до 3 градусов [11], острота зрения — от 0,3 до 0,5 [4, 12].

Глазокожный альбинизм 2 типа (OCA2, OMIM#203200) связан с геном OCA2 (OMIM#611409), расположенным в области 15q12-q13. Ген OCA2 кодирует меланосомный трансмембранный хлоридный канал, который поддерживает pH в меланосомах и меланоцитах. Количество пигментации кожи при этом типе колеблется от минимального до близкого к нормальному. Новорожденные с глазокожным альбинизмом 2 типа имеют слегка пигментированные волосы, брови и ресницы, цвет которых варьируется от светло-желтого до светло-коричневого и может немного темнеть с возрастом. Острота зрения в среднем составляет 0,3 [4, 10]. Глазокожный альбинизм 2 типа является вторым по распространенности среди всех видов альбинизма, на его долю приходится около 30% всех случаев. Частота в мире составляет 1–9:100 000 [3].

Глазокожный альбинизм 3 типа (OCA3, OMIM#203290), также известный как имбирный альбинизм, связан с мутациями в гене TYRP1 (OMIM#115501), расположенном на хромосоме 9 в положении 9p23. TYRP1 представляет собой тирозиназозависимый ген 1, кодирующий B-каталазу, которая представляет собой белок, стабилизирующий тирозиназу, в сочетании с дофахроматомеразой (DCT, TYRP2, см глазо-кожный альбинизм 8 типа) и преимущественно участвует в образовании эумеланина. Фенотипически глазокожный альбинизм 3 типа имеет более мягкий фенотип за счет накопления феомеланина: кожа слегка гипопигментирована и загорела, в некоторых случаях могут появляться веснушки, волосы имеют рыжевато-медный оттенок. Снижение остроты зрения и другие патологии глаз обнаруживаются не во всех случаях, что также связано с накоплением феомеланина. Ключевыми симптомами для диагностики являются нистагм, красный зрачковый рефлекс и трансиллюминация радужной оболочки [13]. Частота заболевания составляет менее 1:1 000 000 в мире и 1:8 500 в популяциях Южной Африки [3].

Глазокожный альбинизм 4 типа (OCA4, OMIM#606574) связан с геном SLC45A2 (OMIM#606202), который кодирует мембранный белок-транспортер сахарозы/H+ и расположен в области 5p13. Количество пигментации кожи варьирует от минимального до близкого к нормальному. У новорожденных волосы обычно имеют цвет от серебристо-белого до светло-желтого и могут немного темнеть с возрастом. Острота зрения может варьироваться от 0,6 до 0,05 в зависимости от количества присутствующего пигмента, но обычно находится в диапазоне от 0,2 до 0,1 и стабилизируется к тому времени, когда пациент достигает возраста 3 лет. Глазокожный альбинизм 4 типа наиболее распространен в Японии, но также был обнаружен в популяциях Северной Европы, Индии и Кореи со средней распространенностью по всему миру 1:100 000 [10, 14].

Глазокожный альбинизм 5 типа (OCA5, OMIM#615312) впервые был обнаружен в близкородственной семье из Пакистана в 2012 г. Молекулярно-цитогенетическая диагностика выявила делецию локуса 4q24. На данный момент точной корреляции ни с одним из генов-кандидатов не обнаружено. Фенотипически пациенты с этим типом альбинизма имеют светлую кожу, золотистые/светло-желтые волосы и типичные для альбинизма глазные проявления. В описанной пакистанской семье острота зрения составляет 0,1 [15].

Глазокожный альбинизм типа 6 (OCA6, OMIM#113750) связан с геном SLC24A5 (OMIM#609802), расположенным в 15q21.1 и кодирующим K+-зависимый обменник Na+/Ca2+, который преимущественно экспрессируется в структурах кожи и глаз. Гипопигментация обусловлена ​​снижением уровня эумеланина, но за счет остаточного количества феомеланина пациенты имеют светлую кожу с тенденцией к легкому загару и появлению пигментных невусов, волосы от белого до светло-каштанового цвета, глаза от голубого до карего с поражениями альбинизма. Острота зрения варьирует от 0,3 до 0,05 [16]. Распространенность во всем мире составляет менее 1:1 000 000 [3].

Глазокожный альбинизм 7-го типа (OCA7, OMIM#615179) связан с геном LRMDA (OMIM#614537), расположенным на длинном плече хромосомы 10 в положении 10q22.2-q22.3 и кодирующим связанный с ним богатый лейцином белок дифференцировка меланоцитов. У этих людей светло-русые или каштановые волосы, светлая кожа, способная к загару, у них могут появиться веснушки. Глаза светло-голубые или зеленые, с нистагмом, просвечиванием радужной оболочки и гипопигментацией глазного дна с фовеальной гипоплазией. Острота зрения варьирует от 0,3 до 0,05 [17]. Распространенность во всем мире составляет менее 1:1 000 000 [3].

Глазокожный альбинизм типа 8 (OCA8) связан с геном DCT (TYRP2) и был описан Pennamen et al в 2020 году в двух неродственных семьях. Ген DCT кодирует фермент дофахромтаутомеразу, катализирующий превращение дофахрома в дигидроксииндол-2-карбоновую кислоту. Фенотипические проявления глазокожного альбинизма 8 типа: Легкая гипопигментация кожи и волос и умеренные поражения глаз, характерные для альбинизма (нистагм, светобоязнь, трансиллюминация радужной оболочки, гипопигментация сетчатки и глазного дна, фовеальная гипоплазия от 0 до 1 степени, снижение остроты зрения до 0,4-0,5) [18, 19].

Редкие наследственные синдромы в сочетании с альбинизмом

В дополнение к изолированным глазным и глазно-кожным типам встречаются редкие синдромы наследственного альбинизма, связанные с системными поражениями. К ним относятся синдром Германского-Пудлака и синдром Чедиака-Хигаси.

Синдром Германски — Пудлака

Синдром Германского-Пудлака (СГС) был впервые описан в 1959 г в двух неродственных семьях у больных с альбинизмом, геморрагическим диатезом и пигментированными ретикулярными клетками в костном мозге, а также в биоптатах лимфатических узлов и печени.

Синдром Германского-Пудлака относится к орфанным заболеваниям: его частота в мире составляет от 1:50 000 до 1:1 000 000, однако некоторые типы распространены в Пуэрто-Рико (например, частота 1 типа в этой популяции составляет 1:1800), тип 3 – 1:16000) [10].

В настоящее время синдром Германского-Пудлака включает 11 типов, связанных с 11 генами. Основным патогенетическим звеном является нарушение системы биогенеза адапторного белкового комплекса-3 (АР3) или комплекса лизосом-ассоциированных органелл (BLOC 1-3), которые являются важными компонентами мембран цитоплазматических органелл и участниками везикулярного транспорта. Дефекты белков, образующих эти комплексы, приводят к патологическим изменениям структуры и функции лизосом, меланосом и плотных гранул тромбоцитов.

Основными клиническими проявлениями синдрома Германского-Пудлака являются: альбинизм, отложение пигмента в клетках ретикулоэндотелиальной системы, нарушение агрегации тромбоцитов (из-за отсутствия плотных гранул, содержащих серотонин, адениновые нуклеотиды, Са2+, фибриноген, адреналин, фактор фон Виллебранда) антигепариновый фактор). Геморрагический диатез может проявляться частыми носовыми, десневыми, интра – и послеоперационными кровотечениями, меноррагиями у женщин. В лабораторных показателях отмечается отсутствие плотных тромбоцитарных гранул, выявляемых при электронной микроскопии, при нормальном количестве тромбоцитов и нормальном протромбиновом времени. Кроме того, гранулематозный колит.

Альбинизм и геморрагический диатез встречаются при всех типах синдрома Германского-Пудлака. Основные отличия заключаются в системных проявлениях: так, фиброз легких развивается при 1, 2, 4 и 8 типах, а при 1, 3, 4 и 5 типах высок риск развития гранулематозного колита повышенный риск развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чаще встречается у пациентов со 2, 9, 10 и 11 типами синдрома. При типе 10 также описано поражение ЦНС, включая задержку моторики, мышечную гипотонию и эпилепсию.

Синдром Чедиака — Хигаси

Синдром Чедиака-Хигаси (CHS, OMIM#214500) — редкий аутосомно-рецессивный наследственный синдром, развитие которого связано с мутациями в гене LYST (OMIM#606897), кодирующем адапторный белок, участвующий в регуляции лизосомального транспорта.

Синдром Чедиака-Хигаси был впервые описан Бегуезом-Сезаром в 1943 г., позднее Чедиак (в 1952 г.) и Хигаси (в 1954 г.) дополнили фенотипическое описание синдрома. В настоящее время в мире описано около 500 случаев этого заболевания, однако точное число больных установить невозможно из-за существования легких патологических форм, при которых диагноз подтверждается в возрасте 30 лет и позже [38] или из-за повторных описаний пациентов на протяжении всей жизни [39].

Фенотипическими проявлениями синдрома Чедиака-Хигаси являются глазо-кожный альбинизм, геморрагический диатез, неврологические расстройства, а также первичный иммунодефицит и рецидивирующие инфекционные заболевания. Нарушения зрения включают горизонтальный нистагм, астигматизм, гипопигментацию радужной оболочки, макулярную и фовеальную гипоплазию. Острота зрения колеблется от 0,3 до нормы [40]. Поражение нервной системы проявляется задержкой моторного и психоречевого развития, периферической невропатией, атаксией, паркинсонизмом и судорогами; при обследовании выявляют снижение глубоких сухожильных рефлексов, снижение скорости проведения по нерву, на МРТ выявляют диффузную атрофию головного и спинного мозга, а также обнаруживают гигантские гранулы в шванновских клетках при биопсии [41, 42]. В лабораторном анализе крови наблюдают: гигантские включения в полиморфно-ядерных нейтрофилах и, в меньшей степени, в лимфоцитах; нормальное или сниженное количество естественных клеток-киллеров с аномально сниженной функцией; нейтропения и дисфункция нейтрофилов, такие как хемотаксис и внутриклеточная бактерицидная активность; отсутствие или уменьшенное количество и аномальная морфология плотных гранул тромбоцитов [39].

У 65-85% больных с синдромом Чедиака-Хигаси в течение первого десятилетия жизни на фоне инфекционного процесса развивается фаза «акселерации» с быстропрогрессирующей массивной лимфопролиферативной реакцией, «цитокиновой бурей» и риск развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [43].

Редкие наследственные синдромы с частичным альбинизмом

Генофенотипические корреляции при разных типах альбинизма до сих пор не установлены: даже у пациентов, заболевание которых вызвано одними и теми же мутациями, даже в пределах одной семьи клинические проявления могут быть разной степени выраженности. Кроме того, существуют наследственные заболевания, связанные с гипопигментацией структур глаз, кожи и волос, но не имеющие ключевых признаков альбинизма, такие как фовеальная гипоплазия, гипопигментация глазного дна, малхиазма, нистагм; эти синдромы входят в группу парциальных синдромов, или «частичных», альбинизмов. Эти состояния включают синдром Гризелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландов и синдром ФХОНДА. Кроме.

Синдром Гриззелли является аутосомно-рецессивным наследственным синдромом с частичным альбинизмом: легкая гипопигментация кожи и седые/серебристо-серые волосы без поражения глаз. Различают 3 типа заболевания в зависимости от вовлеченного гена и фенотипических признаков: при 3 типе (ген MLPH, OMIM#609227) наблюдается только гипопигментация кожи и волос, при 1 типе (ген MYO5A, OMIM#214450) наблюдается Неврологический дефицит со спастичностью, гемипарезами, эпилепсией и умственной отсталостью. При 2-м типе (ген RAB27A, OMIM#607624) у пациентов также отмечается клеточный иммунодефицит и высокий риск развития гемофагоцитарного синдрома.

Синдром Ваарденбурга имеет генетическую и фенотипическую гетерогенность, в том числе по типу наследования: большинство типов наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, некоторые типы также наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Известны все гены, ассоциированные с синдромом Ваарденбурга: типы 1 и 3 – PAX3, тип 2А – MITF, тип 2D – SNAI2, типы 2Е и 4С – SOX10, тип 4А (вариабельное наследование в зависимости от патогенного варианта – аутосомно-доминантный (АД) или аутосомно-рецессивный (АР)) – EDNRB, тип 4B (также AD или AR наследование) – EDN3. Основными признаками этой группы заболеваний являются сенсоневральная тугоухость, лицевые дисморфии (характерные для некоторых типов), нарушения пигментации прядей волос в лобной области (пьебалдизм).

Синдром альбинизма-глухоты Титца (синдром Титца, TADS, OMIM#103500) является аллельным вариантом синдрома Ваарденбурга типа 2А и также вызывается гетерозиготной мутацией в гене MITF. Основные клинические проявления — синяя окраска радужной оболочки, гипопигментация сетчатки, волос и кожи, но без признаков нистагма и трансиллюминации радужной оболочки и с сохранением остроты зрения. Отличительной чертой является двусторонняя сенсоневральная тугоухость третьей-четвертой степени [44].

Болезнь Аландских островов, также известная как глазной альбинизм Форсиуса-Эрикссона (AIED, OMIM#300600), связана с мутациями в гене CACNA1F, расположенном на Х-хромосоме, и является эндемичной для этой группы островов. Впервые описан в 1964 г. Forsius и Eriksson в пределах одной семьи у мужчин в 6 поколениях. Клинические признаки включают дальтонизм, гипопигментацию глазного дна, гипоплазию фовеалов, снижение остроты зрения, нистагм, близорукость и астигматизм. Острота зрения колеблется от 0,1 до 1,2. У женщин-носителей были незначительные нарушения цветовосприятия и нистагм без мозаичной гипопигментации глазного дна. Отличительной чертой этого типа альбинизма является отсутствие макромеланосом в биоптатах кожи и аномальный перекрест зрительных нервов в хиазме 45).

Заключение

Альбинизм — это редкое, клинически и генетически гетерогенное состояние со многими формами, но, несмотря на его длительность и большое количество текущих исследований, оно до конца не изучено. В настоящее время продолжается поиск генов, мутации которых ответственны за глазокожный альбинизм или редкие синдромальные формы альбинизма: в 2020 году были описаны два новых заболевания: глазокожный альбинизм 8 типа и альбинизм 11 типа (синдром Германского-Пудлака).

Больные альбинизмом должны наблюдаться у офтальмологов и дерматологов, однако при выявлении синдромальной формы к наблюдению должны привлекаться врачи других специальностей (пульмонологи, гематологи, неврологи и гастроэнтерологи) для решения вопроса о начале терапии и профилактике Кроме того, необходимо выявить корреляцию между генотипом, клиническими проявлениями и тяжестью течения заболевания для прогнозирования жизни больных, а также для определения популяционной частоты заболеваний и носительства гетерозиготных мутаций в генах и выявления других типов наследования – к планированию материнства.

Кадышев Виталий Викторович – кандидат медицинских наук, ст научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий отделом офтальмогеники института ВиДПО, врач-генетик, офтальмолог; ID ORCID 0000-0001-7765-3307.

Ряжская Светлана Андреевна — клинический ординатор; Идентификационный номер ORCID 0000-0002-5224-5726.

Халанская Ольга Владимировна – ассистент кафедры офтальмогенетики института ВиДПО; Идентификационный номер ORCID 0000-0003-2708-9220.

Журкова Наталья Вячеславовна – кандидат медицинских наук, ст научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии; Идентификационный номер ORCID 0000-0001-6614-6115.

Зинченко Рена Абульфазовна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии; Идентификационный номер ORCID 0000-0003-3586-3458.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический исследовательский центр имени академика А. И. Н. П. Бочкова». 115522, Россия, г. Москва, г. Москва, ул. Москворечье, 1.

Контактная информация: Кадышев Виталий Викторович, электронная почта: vvh. kad@gmail. com.

Источник финансирования: Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда, проект № 17-15-01051 и государственное задание Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.

Прозрачность финансовой деятельности: ни один из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Виталий Владимирович Кадышев – к. т.н д. м.н., главный научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогеники ИДПО, врач-генетик, офтальмолог; ID ORCID 0000-0001-7765-3307.

Ряжская Светлана Александровна – клинический ординатор; Идентификационный номер ORCID 0000-0002-5224-5726.

Халанская Ольга Васильевна — ассистент кафедры офтальмогенетики Института высшего и дополнительного профессионального образования; Идентификационный номер ORCID 0000-0003-2708-9220.

Наталья Викторовна Журкова – к. б.н д. м.н., главный научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии; Идентификационный номер ORCID 0000-0001-6614-6115.

Рена А. Зинченко Южная Каролина д. м.н., профессор, заместитель директора по научно-клинической работе, заведующий лабораторией генетической эпидемиологии; ОРЦИД 0000-0003-3586-3458.

Центр медицинских генетических исследований. 115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1.

Раскрытие финансовой информации: Исследование выполнено при поддержке РНФ (НИЦ № 17-15-01051) и Государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. Ни один из авторов не имеет финансовой или имущественной заинтересованности в каком-либо упомянутом материале или методе.

1. Лиасис А., Хэндли С. Э., Нишаль К. К. Затылочные лепестки и альбинизм: исследование межполушарной асимметрии ЗВП при альбинизме без нистагма. J Clinica Med., 5 июня 2019 г.; 8 (6): 802. DOI: 10.3390/jcm8060802.2. Касманн-Келлнер Б., Шефер Т., Крик К. М и соавт. Anatomische Unterschiede der Nervi optici, des Chiasmas und der Tractus optici для нормальных и гипопигментных лиц: eine Standardisiierte MRI – und fMRI-Untersuchung. Klinische Monatsblätter Für Augenheilkunde. 2003;220(5):334–344. DOI: 10.1055/s-2003–39427.3. Портал редких заболеваний и орфанных препаратов. Электронный ресурс: https://www. orpha. net/consor/cgi-bin/index. php (дата обращения: 15.02.2021).4. Winsor CN, Holleschau AM, Connett JE, Summers CG Поперечное исследование остроты зрения при определенном типе альбинизма. ЯАПОС. 2016 октябрь; 20 (5): 419–424. DOI: 10.1016/j. jaapos.2016.06.006.5. Tsang SH, Sharma T. Springer’s Atlas of Inherited Retinal Diseases International Publishing; 2019.6. Натан В., Йоханссон П. А., Палмер Дж. М и соавт. Варианты зародышевой линии в генах глазокожного альбинизма и предрасположенности к семейной меланоме кожи. Рез пигментно-клеточной меланомы. 2019 ноябрь; 32 (6): 854–863. DOI: 10.1111/pcmr.12804.7. Кэмпбелл П., Эллингфорд Дж. М., Парри НРА и др. клиническая и генетическая изменчивость у детей с частичным альбинизмом, репрезентативная наука, 12 ноября 2019 г.; 9 (1): 16576. DOI: 10.1038/s41598-019-51768-8.8. Grønskov K, Jespersgaard C, Bruun GH et al. Патогенный гаплотип, распространенный у европейцев, вызывает аутосомно-рецессивный альбинизм и выявляет отсутствие наследуемости в OCA1 science rep 2019;9:645 https://doi. org/10.1038/s41598-018-37272-5.9. Долинска М. Б., Кус Н. Дж., Фарни С. К и соавт. Глазокожный альбинизм 1 типа: связь между мутациями, конформационной стабильностью тирозиназы и активностью фермента. Рез пигментно-клеточной меланомы. 2017 январь; 30(1):41–52. DOI: 10.1111/pcmr.12546.10. Гронсков К., Эк Дж., Брондум-Нильсен К. Глазокожный альбинизм. Редкий экземпляр из Orphanet J. 2 ноября 2007 г.; 2:43. DOI: 10.1186/1750-1172-2-43.11. Монферме С., Лассо Э., Данкомб-Пуле С и др. кегкая форма глазо-кожного альбинизма 1 типа: фенотипический анализ сложных гетерозигот пациентов с вариантом R402Q гена TYR. Бр Дж Офтальмол сентябрь 2019 г.; 103 (9): 1239–1247. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312729.12. Кинг Р. А., Hearing VJ, Creel DJ и др. кльбинизм. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valley D eds. Метаболические и молекулярные основы наследственных болезней. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001; 5587–5627.13. Кенни Э. Э., Тимпсон Н. Дж., Сикора М и др. келанезийские светлые волосы вызваны изменением аминокислоты в TYRP1. Наука. 4 мая 2012 г.; 336 (6081): 554. DOI: 10.1126/science.1217849.14. Rundshagen U, Zühlke C, Opitz S et al. Мутации в гене MATP у пяти немецких пациентов с глазо-кожным альбинизмом 4 типа. Hum Mutat. 2004 г., февраль; 23 (2): 106–110. DOI: 10.1002/humu.10311.15. Каусар Т., Бхатти М. А., Али М и другие. OCA5, новый локус несиндромального глазо-кожного альбинизма, картируется на хромосоме 4q24. Клин Жене. 2013 июль; 84(1):91–93. DOI: 10.1111/cge.12019.16. Вэй А. Х., Занг Д. Дж., Чжан З и др. кеквенирование экзома идентифицирует SLC24A5 как ген-кандидат несиндромального глазокожного альбинизма. Джей Инвест Дерматол. 2013 июль; 133 (7): 1834–1840. DOI: 10.1038/jid.2013.49.17. Grønskov K, Dooley CM, Østergaard E et al. Мутации в c10orf11, гене дифференцировки меланоцитов, вызывают аутосомно-рецессивный альбинизм. Я Джей Хам Жене. 2013 7 марта; 92 (3): 415–421. DOI: 10.1016/j. ajhg.2013.01.006.18. Pennamen P, Tingaud-Sequeira A, Gazova I et al. Варианты дофахромтаутомеразы у пациентов с глазо-кожным альбинизмом. Genet Med, 26 октября 2020 г. DOI: 10.1038/s41436-020-00997-8.19. Гарридо Г., Фернандес А., Монтолиу Л. HPS11 и OCA8: два новых типа альбинизма, связанных с мутациями в генах BLOC1S5 и DCT. Рез пигментно-клеточной меланомы. 24 сентября 2020 г https://doi. org/10.1111/pcmr.12929.20. Эль-Чемали С., Янг Л. Р. Синдром Германского-Пудлака. Med Chest Clinic 2016 Sep; 37 (3): 505–511. DOI: 10.1016/j. ccm.2016.04.012.21. Демина И. А., Зозуля Н. И., Лихачева Е. А. Синдром Германского-Пудлака: особенности дифференциальной диагностики редкой формы наследственной тромбоцитопатии. Гематология и трансфузия. 2015;60(4):41–44. [Демина И. А., Зозуля Н. И., Лихачева Е. А и соавт. Синдром Германского-Пудлака: дифференциальный диагноз редкой наследственной тромбоцитопатии. Гематология и трансфузия (Гематология и трансфузиология). 2015;60(4):41–44.)].22. Доубкова М., Тризуляк Дж., Врзалова З и др. ковый генетический вариант гена HPS1 при синдроме Германского-Пудлака с фульминантным прогрессированием легочного фиброза: клинический случай. BMC Pulm Med, 16 октября 2019 г.; 19 (1): 178. DOI: 10.1186/s12890-019-0941-4.23. Сандрок К., Барч И., Ромбах Н и др. кложные гетерозиготные мутации у 2 братьев с синдромом Германского-Пудлака 1 типа (HPS1). Клин Падиатр, 2010 г., май; 222(3):168–174. DOI: 10.1055/s-0030-1249628.24. Цилоу Э. Т., Рубин Б. И., Рид Г. Ф и соавт. Мягкие изменения зрения при синдроме Германского-Пудлака 3 типа по сравнению с синдромом Германски-Пудлака 1 типа. Офтальмология. 2004 г., август; 111 (8): 1599–1603. DOI: 10.1016/j. ophtha.2003.12.058.25. Dell’Acqua F., Saettini F., Castelli I et al. Синдром Германского-Пудлака II типа и летальный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: описание случая и обзор литературы. J Allergy Clinic Immunol Pract, 2019 г., сентябрь-октябрь;7(7):2476–2478.e5. DOI: 10.1016/j. jaip.2019.04.001.26. Градштейн Л., ФитцГиббон ​​Э. Дж., Цилоу Э. Т и соавт. Глазодвигательные расстройства при синдроме Германского-Пудлака. ЯАПОС. 2005 г., август; 9(4): 369–378. DOI: 10.1016/j. jaapos.2005.02.017.27. Аникстер Ю., Хьюзинг М., Уайт Дж и соавт. Новая генная мутация вызывает уникальную форму синдрома Германски-Пудлака у генетического изолята из центрального Пуэрто-Рико. Нат Жене. 2001 г., август; 28(4): 376–380. DOI: 10.1038/ng576.28. Ву В, Лин К, Ян Ю и др. ковая мутация вызывает синдром Германского-Пудлака 4 типа с легочным фиброзом у 2 братьев из Китая. Медицина (Балтимор). 2019 авг;98(33):e16899. DOI: 10.1097/MD.0000000000016899.29. Ringeisen AL, Schimmenti LA, White JG et al. Синдром Германского-Пудлака (HPS5) у детей младшего возраста. Журнал Американской ассоциации детской офтальмологии и косоглазия. 2013;17(3):334–336. DOI: 10.1016/j. jaapos.2013.02.002.30. Хан К. Г., О’Брайен К. Дж., Кун Л. М и соавт. Тяжелое кровотечение с субклиническим глазо-кожным альбинизмом у пациента с новым миссенс-вариантом HPS6. Am J Med Genet A. 2018 Dec;176(12):2819–2823. DOI: 10.1002/ajmg. a.40514.31. Lowe GC, Sanchez Guiu I., Chapman O et al. Микросателлитные маркеры как быстрый подход к картированию аутозиготности при синдроме Германского-Пудлака: идентификация второй мутации HPS7 у пациента, поступившего в конце жизни. Тромб гемост апрель 2013 г.; 109(4):766–768. DOI: 10.1160/TH12-11-0876.32. Pennamen P, Tingaud-Sequeira A, Michaud V et al. Новые варианты в гене BLOC1S3 у больных с легкой формой синдрома Германского-Пудлака. Исследования пигментных клеток и меланомы; 2020. DOI: 10.1111/pcmr.12915.33. Cullinane AR, Curry JA, Golas G et al. Скрининг мутации BLOC-1 выявил новую мутацию BLOC1S3 у Германского: синдром Пудлака типа 8. Меланома пигментных клеток, рез сентябрь 2012 г.; 25(5): 584–591. DOI: 10.1111/j.1755-148X.2012.01029.x.34. Бадолато Р., Прандини А., Караччоло С и др. кеквенирование экзома выявляет мутацию палидина при синдроме Германски-Пудлака, подобном первичному иммунодефициту. Кровь. 2012 29 марта; 119(13): 3185–3187. DOI: 10.1182/кровь-2012-01-404350.35. Ammann S, Schulz A, Krägeloh-Mann I et al. Мутации в AP3D1, связанные с иммунодефицитом и судорогами, определяют новый тип синдрома Германского-Пудлака. Кровь. 2016 25 февраля; 127 (8): 997–1006. DOI: 10.1182/кровь-2015-09-671636.36. Мохаммед М., Аль-Хашми Н., Аль-Рашди С и др. квуаллельные мутации в AP3D1 вызывают синдром Германского-Пудлака 10 типа, связанный с иммунодефицитом и судорожным расстройством. Евр Дж Мед Жене. 2019 ноябрь; 62 (11): 103583. DOI: 10.1016/j. ejmg.2018.11.017.37. Pennamen P, Le L, Tingaud-Sequeira A et al. Патогенные варианты BLOC1S5 вызывают новый тип синдрома Германского-Пудлака. Genet Med 2020 Октябрь; 22 (10): 1613–1622. DOI: 10.1038/s41436-020-0867-5.38. Weisfeld-Adams JD, Mehta L, Rucker JC et al. Атипичный синдром Чедиака-Хигаси с ослабленным фенотипом: три взрослых брата гомозиготны по новой делеции LYST и имеют нейродегенеративное заболевание. Редкий экземпляр из Orphanet J. 22 марта 2013 г.; 8:46. DOI: 10.1038/s41436-020-0867-5.39. Торо С., Николи Э. Р., Маликдан М. С и др. киндром Чедиака-Хигаси. 3 марта 2009 г. [Обновлено 5 июля 2018 г.]. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA и др., редакторы GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 URL: https://www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK5188/ (дата обращения: 12.02.2020).40. Sayanagi K, Fujikado T, Onodera T, Tano Y. Chediak – Синдром Хигаси с прогрессирующей потерей зрения. Jpn J Офтальмол. 2003 г., май – июнь; 47 (3): 304–306. DOI: 10.1016/s0021-5155 (03) 00018-2.41. Тардье М., Лакруа С., Невен Б и др. крогрессирующие неврологические дисфункции через 20 лет после аллогенной трансплантации костного мозга по поводу синдрома Чедиака-Хигаси. Кровь. 1 июля 2005 г.; 106(1):40–42. DOI: 10.1182/кровь-2005-01-0319.42. De Azambuja AP, do Nascimento B., Comar SR et al. Четыре случая синдрома Чедиака-Хигаси. Rev Bras Hematol Hemotor. 2011;33(4):315–316. DOI: 10.5581/1516-8484.20110084.43. Родина Ю. А., Матвеев В. Е., Балашов Д. Н. Синдром Чедиака-Хигаси. Проблемы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):27–33. [Родина Ю. А., Матвеев В. Е., Балашов Д. Н. Синдром Чедиака-Хигаси (обзор литературы и описания клинических случаев). Детская гематология/онкология и иммунопатология. 2016;15(1):27–33. DOI: 10.20953/1726-1708-2016-1-27-33.44. Изуми К., Кохта Т., Кимура Ю и др. киндром Титца: уникальный фенотип, специфичный для сигнальных мутаций ядерной локализации MITF. Клин Жене. 2008 июль; 74(1):93–95. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2008.01010.x.45. Mahmood U., Méjécase C., Ali SMA et al. Новый вариант сайта сплайсинга в CACNA1F вызывает фенотип, синонимичный болезни глаз Аландских островов и неполной врожденной стационарной куриной слепоте. Гены 2021:12:171 https://doi. org/10.3390/genes12020171.

Альбинизм

Информация в этом разделе не должна использоваться для самодиагностики или самолечения. При болях или другом обострении заболевания назначать диагностические исследования должен только лечащий врач. Для правильной диагностики и лечения необходимо обратиться к врачу.

Альбинизм: причины, симптомы, диагностика и лечение.

Альбинизм (от латинского albus — белый) считается наследственным заболеванием и характеризуется врожденным частичным или полным отсутствием в организме пигмента меланина. Поэтому кожа, волосы и радужная оболочка кажутся обесцвеченными, бледными или светлее, чем должны быть.

Аномалия встречается примерно у 1 из 10-20 тысяч человек в мире и не зависит от этнической принадлежности и пола.

Цвет кожи определяется генетически. Наличие альбинизма указывает на мутацию генов (к настоящему времени описано 19 генов, ответственных за появление альбинизма), отвечающих за цвет кожи, волос и радужки. Эти мутации приводят к недостаточной активности фермента тирозиназы, благодаря чему синтезируется аминокислота тирозин, являющаяся основным регулятором продукции пигмента меланина; так схематически и очень просто выглядит меланогенез.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному наследованию (то есть оба родителя должны быть носителями рецессивного гена) и сцепленному с Х-хромосомой (только в случае гена GRP143.

Раньше случаи альбинизма делили только по внешним (фенотипическим) проявлениям, на полные и неполные.

В первую вошли все виды альбинизма с выраженными нарушениями пигментации глаз, кожи и ее придатков. К неполным формам – глазные виды болезни, когда отсутствовала пигментация радужной оболочки, а также те виды патологии, которые провоцировали появление пятен на коже.

В настоящее время принята классификация, основанная на генетических аспектах:

Глазокожный альбинизм 1А типа: полное отсутствие пигмента меланина в организме.

Глазокожный альбинизм типа 1В: при этом типе синтезируется дефектный фермент тирозиназа, поэтому синтез меланина возможен, но с разной степенью выраженности.

Температурно-чувствительный глазо-кожный альбинизм: активность синтеза пигмента зависит от температуры тела. Характеризуется снижением активности фермента тирозиназы при температуре тела выше 37 °С. При этом типе альбинизма преобладают поражения глаз, так как его температура всегда выше 37°С.

Глазокожный альбинизм 2 типа: активность фермента тирозиназы в норме, но транспорт тирозина нарушен, поэтому меланин не синтезируется.

Глазокожный альбинизм 3 типа – встречается только у африканцев, формируется коричневая окраска кожи.

Глазной альбинизм является рецессивным и связан с Х-хромосомой; синтез пигмента частично нарушен.

Аутосомно-рецессивный глазной альбинизм: этот тип не может быть связан с каким-либо генетическим заболеванием.

В дополнение к изолированным глазным и глазно-кожным типам встречаются редкие синдромы наследственного альбинизма, которые связаны с системными поражениями. К ним относятся синдром Германского-Пудлака и синдром Чедиака-Хигаси, которые, к счастью, встречаются крайне редко.

Симптомы альбинизма

Признаки альбинизма обычно очевидны, но могут быть и легкими (в зависимости от типа альбинизма и дефектного гена). При видимых нарушениях кожа, волосы и радужная оболочка глаз обесцвечиваются. Одним из важных симптомов альбинизма являются нарушения зрения:

Диагноз ставится сразу после рождения ребенка. Педиатр оценивает состояние пигментации кожи и волос, а офтальмолог – наличие той или иной зрительной патологии.

Генетик может подтвердить диагноз альбинизма путем секвенирования генов. Очень важно выявить наследственный характер патологии и собрать анамнез.

Редким и дорогостоящим методом, но позволяющим уточнить прогноз заболевания, является определение активности тирозиназы в тканях (например, в волосяных фолликулах).

Чем лучше сохраняется активность тирозиназы в тканях, тем менее выражены другие симптомы альбинизма.

Диагностикой альбинизма занимается дерматолог, но первым выявляет признаки альбинизма педиатр. При наличии патологии зрения необходима консультация офтальмолога.

На сегодняшний день специфического лечения альбинизма не существует, поэтому усилия врачей направлены на коррекцию остроты зрения пациентов и профилактику злокачественных кожных патологий.

Специфической профилактики не разработано, существуют только превентивные меры по улучшению качества жизни больного. Больным альбинизмом рекомендуется защищать глаза от солнечных лучей солнцезащитными очками. Не рекомендуется находиться на интенсивном солнце и в любом случае необходимо защищать кожу специальными солнцезащитными кремами с высоким SPF.

Важно регулярно проходить осмотры у дерматолога и офтальмолога, чтобы снизить риск осложнений.

  1. Кадышев В. В., Ряжская С. А., Халанская О. В и др. клинико-генетические аспекты альбинизма // Клиническая офтальмология. – 2021;21(3). – С. 175-180. DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180
  2. Бутов Ю. С. Дерматовенерология. Национальное лидерство. Краткий выпуск / под ред. Ю. С. Бутова, Ю. А. К. Скрипкина, О. Л. Иванова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – 896 с.
  3. Лоскутов И. А. Симптомы и синдромы в офтальмологии / Лоскутов И. А., Беликова Е. И., Корнеева А. В. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. – 256 с.

Информация в этом разделе не должна использоваться для самодиагностики или самолечения. При болях или другом обострении заболевания назначать диагностические исследования должен только лечащий врач. Для правильной диагностики и лечения необходимо обратиться к врачу.

Каспарова Элина Артуровна -
Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)
Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4
Оцените статью
Поделиться с друзьями
Городская поликлиника №19 (ГБУЗ №19)
Adblock
detector