Алкогольная болезнь печени неуточненная

Глава 6. Алкогольная болезнь печени

Эпидемиология. Связь между употреблением алкоголя и развитием цирроза печени была впервые установлена М. Бейли в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия нескольких этиологических факторов поражения печени, алкоголь остается одним из основных факторов между ними. По данным Г. А. Зельдина и А. М. Диля, в 1988 г среди умерших от цирроза алкоголь был причиной заболевания печени в 44% случаев. Следует иметь в виду, что не у всех лиц, злоупотребляющих алкоголем, развиваются поражения печени: среди этой группы частота выявления цирроза печени при вскрытии не превышает 10-15%, а у 30% изменения печени отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходятся во мнении, что риск повреждения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день в течение не менее 5 лет. В то же время эту дозу можно считать критической, в основном по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на кажущуюся большую чувствительность к алкоголю, эти данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают безопасную дозу 20 г этанола в сутки.

Развитие алкогольной болезни печени (АЛП) не зависит от вида алкогольных напитков, поэтому при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного следует учитывать только общую концентрацию этанола.

Постоянное употребление алкоголя является наиболее опасным, поэтому риск ALD ниже у людей, которые употребляют алкоголь с перерывами не менее двух дней в неделю.

Термины «АД» и «алкоголизм» не являются синонимами, последний используется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным AD Wodak et al (1983), у большинства больных ALD алкогольная зависимость легкая. У них редко развивается сильное похмелье, что позволяет им употреблять большое количество алкоголя в течение многих лет.

Факторы, способствующие развитию АД. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в некоторой степени можно объяснить более низкой активностью алкогольдегидрогеназы в слизистой оболочке желудка, что приводит к более активному печеночному метаболизму этанола.

Генетический полиморфизм ферментов метаболизма этанола. (Смотри ниже).

Питание. Этанол препятствует всасыванию в кишечнике и отложению питательных веществ, а также вызывает снижение аппетита из-за высокой калорийности. Результатом является хронический дефицит белка, витаминов и минералов.

Гепатотропная вирусная инфекция. Заражение вирусами гепатита В и С, часто встречающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, приводит к прогрессированию поражения печени.

Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.

1. C2H5OH + НАД + CH3CHO + НАД H + H + Этиловый спиртАцетальдегид

Ацетальдегид, в свою очередь, далее окисляется до ацетата посредством прохождения ацетил-КоА митохондриальным ферментом альдегиддегидрогеназой (ALDH.

АлДГ 2. С2Н4О + НАД + СН3СООН + НАД Н + Н + Ацетальдегид Ацетат

В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который при связывании с протоном восстанавливается до НАДН.

Различия в скорости элиминации алкоголя во многом обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание более активного изофермента АДГ 2, встречающегося чаще у представителей монголоидной расы, вызывает повышенную чувствительность к алкоголю, проявляющуюся тахикардией, потливостью и покраснением лица. Если они продолжают употреблять алкоголь, у них больше шансов получить повреждение печени из-за повышенного производства ацетальдегида.

AlDH кодируется четырьмя локусами на четырех разных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент AlDH 2 находится в неактивном состоянии, что приводит к накоплению ацетальдегида и повышенному риску поражения печени.

Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума с помощью системы микросомального окисления этанола (MEOS). Цитохром Р450 2Е1, включенный в систему, участвует в метаболизме не только алкоголя, но и различных лекарств, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При увеличении нагрузки МЭОС проявляет свойства аутоиндукции, что во многом определяет повышенную толерантность к алкоголю на определенном этапе хронического алкоголизма. Повышенная работа МЭОС приводит к повышенному образованию токсических метаболитов лекарственных средств, которые могут вызывать поражение печени даже при применении терапевтических доз лекарственных средств.

Роль каталазной системы, расположенной в цитоплазматических пероксисомах и митохондриях, в метаболизме этанола человека незначительна.

Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под влиянием АлДГ и МЭОС, обуславливает значительную часть токсического действия этанола. Основные из них:

Усиление перекисного окисления липидов,
Нарушение электрон-транспортной цепи в митохондриях,
Подавление репарации ДНК
Дисфункция микротрубочек
Образование комплексов с белками
Стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
Активация дополнения,
Стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющихся в результате усиления перекисного окисления липидов и образования устойчивых комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран – фосфолипидов. Это приводит к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменению функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов прерывает полимеризацию тубулина в микротрубочках, что находит отражение в патоморфологическом явлении, называемом алкогольными гиалиновыми тельцами или тельцами Мэллори. В связи с тем, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции приводит к задержке белков и воды с формированием баллонирующей дистрофии гепатоцитов.

Экспериментальные модели показали, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола приводит к усилению апоптоза (запрограммированной гибели клеток.

Нарушение липидного обмена. Окисление этанола вызывает увеличение расхода кофермента НАД+ и увеличение отношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу реакции вправо:

Дегидроксиацетонфосфат + НАД Н + Н + глицеро-3-фосфат + НАД +

Следствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление этерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим увеличение концентрации НАДН сопровождается снижением скорости b-окисления жирных кислот, что также способствует их депонированию в печени.

Митохондриальная дисфункция. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению процессов окисления и фосфорилирования в электрон-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза АТФ. Непосредственными «виновниками» этих нарушений являются ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, являющегося одним из наиболее серьезных осложнений АБП, связано с повреждением митохондриальной ДНК продуктами перекисного окисления липидов.

Увеличение клеточного окислительно-восстановительного потенциала. Увеличение отношения НАД·Н/НАД приводит к усилению синтеза лактата из пирувата, что приводит к развитию лактоацидоза, более выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде вызывает прогрессирующее снижение его концентрации в печеночной доле от зоны 1 (окружение воротной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, расположенные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии-некроза. При этом максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, участвующего в метаболизме этанола в МЭОС, находится именно в зоне 3.

Механизмы индуцированного этанолом фиброгенеза до конца не выяснены, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить за счет прогрессирования фиброза в отсутствие тяжелого воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация цитокинов при гипоксии, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (TGF b, TGF b). Происходит трансформация клеток Ито, накапливающих жир, в фибробласты, которые преимущественно продуцируют коллаген типа 3. Другим стимулятором образования коллагена являются продукты перекисного окисления липидов.

Иммунные механизмы. Клеточные и гуморальные иммунные реакции не только играют важную роль в поражении печени при злоупотреблении алкоголем, но и могут в значительной степени объяснять случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения приема алкоголя. В то же время выраженные иммунологические изменения у больных АБП в большинстве случаев обусловлены причинами, отличными от прямого действия этанола, в частности инфицированием гепатотропными вирусами.

Участие гуморальных механизмов проявляется главным образом в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в низком титре выявляются сывороточные антитела против ядерных и гладкомышечных компонентов, а также антитела против неоантигенов (гиалиновые спиртовые комплексы и ацетальдегид-белок).

Циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом служит отражением клеточных механизмов. Лимфоциты CD4 и CD8 также обнаруживаются в воспалительных инфильтратах в ткани печени наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA класса I и II. При этом, по-видимому, продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур также выступают в роли антигенов-мишеней. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП выявляют повышенные сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ФНО-а и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) посредством стимуляции продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, вызывая полиорганную недостаточность при остром алкогольном гепатите.

На стадии цирроза бактериальный эндотоксин связывается как мощный стимулятор перечисленных цитокинов. Проникновение его в избыточном количестве в системный кровоток обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.

Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения располагаются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон ацинуса печени; в более тяжелых случаях жировые капли диффузно распределяются в ткани печени (рис. 6.1). В большинстве случаев включения крупные (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) связан с повреждением митохондрий, вследствие чего происходит уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Рис. 6.1. Жировой гепатоз (биопсия печени, окраска H/E, х200). Диффузная капельная дистрофия гепатоцитов

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии набухания и жирового перерождения; почти обязательное наличие последнего привело к введению термина «алкогольный стеатогепатит» (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Алкогольная болезнь печени (биопсия печени, окраска H/E, x200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного ожирения крупных капель гепатоцитов. Фиброз

В цитоплазме гепатоцитов выявляют алкогольный гиалин (тельца Мэллори), представляющий собой эозинофильное включение, образованное конденсированными промежуточными микрофиламентами цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольной болезни печени, однако они могут встречаться и при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и др

Имеется в разной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз, преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долей нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В той или иной степени наблюдаются также фиброзные изменения и инфильтрация воспалительных клеток в портальные пространства.

Цирроз печени. На ранней стадии цирроз печени обычно микронодулярный. Образование узелков происходит относительно медленно из-за ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза вплоть до стадии перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (срез, окраска H/E, x200). Ложная мочка уха окружена слоем фиброзной ткани

На более поздних стадиях цирроз часто принимает макронодулярные черты, что связано с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Для АД характерно умеренное отложение гемосидерина в гепатоцитах и клетках Купфера, что обусловлено усилением всасывания железа в кишечнике, высоким содержанием его в некоторых алкогольных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием.

Алкогольная болезнь печени

Для цитирования: Буеверов А. О., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Алкогольная болезнь печени, рак молочной железы. 2001 г.; 2:61.

Алкогольная болезнь печени (АЛП) наряду с вирусными гепатитами по праву является одной из наиболее актуальных проблем современной гепатологии, главным образом из-за ее широкой распространенности. Так, в США осложнения от АБП становятся причиной смерти 13 000 человек в год.

Связь между употреблением алкоголя и развитием цирроза печени была впервые установлена М. Бейли в 1793 г. Несмотря на обнаружение в последние десятилетия различных этиологических факторов поражения печени, на сегодняшний день алкоголь остается одним из основных. Следует иметь в виду, что не у всех лиц, злоупотребляющих алкоголем, развиваются поражения печени: частота выявления у них цирроза печени при вскрытии не превышает 10-15%, при этом у 1/3 печени изменения отсутствуют. Большинство исследователей сходятся во мнении, что риск повреждения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день в течение не менее 5 лет. В то же время эту дозу можно считать критической, вероятно, в основном по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на кажущуюся большую чувствительность к алкоголю, этот показатель обычно не указывается, хотя некоторые авторы указывают безопасную дозу 20 г этанола в сутки. Развитие АБП не зависит от вида алкогольных напитков, поэтому при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного следует учитывать только общую концентрацию этанола. Постоянное употребление алкоголя более опасно, поэтому риск ALD ниже у людей, которые употребляют алкоголь с перерывами не менее двух дней в неделю. Следует отметить несоответствие понятий «АВР» и «алкоголизм», поскольку последний термин используется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Кроме того, по данным AD Wodak et al., большинство пациентов с ALD имеют легкую алкогольную зависимость. У них редко развивается сильное похмелье, что позволяет им употреблять большое количество алкоголя в течение многих лет. Факторы, способствующие развитию АД 1. Секс. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в некоторой степени объясняется более низкой активностью алкогольдегидрогеназы, что приводит к более активному печеночному метаболизму этанола. 2. Определенную роль играет генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих этанол (см ниже). 3. Питание. Этанол препятствует всасыванию в кишечнике и отложению питательных веществ, а также вызывает снижение аппетита из-за высокой калорийности. Результатом является хронический дефицит белка, витаминов и минералов. 4. Гепатотропная вирусная инфекция. Заражение вирусами гепатита В и С, часто встречающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, приводит к прогрессированию поражения печени. 5. Повышенная токсичность ксенобиотиков (см ниже). Метаболизм алкоголя 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) в желудке и печени до ацетальдегида (1). Ацетальдегид, в свою очередь, с помощью печеночного митохондриального фермента альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата на стадии ацетил-КоА (2). В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который при связывании с протоном восстанавливается до НАД. Н. (1) Этанол + НАД+ Ґ Ацетальдегид + НАД. Н + Н+ (2) Ацетальдегид + НАД+ + КоА Ґ Ацетил-КоА + НАД. Н + Н+ Различия в скорости элиминации алкоголя во многом обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание более активного изофермента АДГ2, чаще встречающегося у представителей монголоидной расы, вызывает повышенную чувствительность к алкоголю, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. Если они продолжают употреблять алкоголь, у них больше шансов получить повреждение печени из-за повышенного производства ацетальдегида. AlDH кодируется четырьмя локусами на четырех разных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент AlDH2 находится в форме аномального аллеля AlDH2.2, вызывающего накопление ацетальдегида, приводящего к аналогичным последствиям. 10–15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума с помощью системы микросомального окисления этанола (МЭОС). Цитохром Р450 2Е1, включенный в систему, участвует в метаболизме не только алкоголя, но и различных лекарств, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При повышенной нагрузке на МЭОС он проявляет свойства аутоиндукции, что во многом определяет повышенную толерантность к алкоголю на определенном этапе хронического алкоголизма. Повышенная работа МЭОС приводит к повышенному образованию токсических метаболитов лекарственных средств, которые могут вызывать поражение печени даже при применении терапевтических доз лекарственных средств. Механизмы поражения печени Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под влиянием АДГ и МЭОС, отвечает за значительную часть токсического действия этанола. Основные из этих эффектов перечислены ниже: • усиление перекисного окисления липидов; • нарушение электрон-транспортной цепи в митохондриях; • подавление репарации ДНК; • дисфункция микротрубочек; • образование комплексов с белками; • стимуляция продукции супероксида нейтрофилами • активация комплемента; • стимуляция синтеза коллагена. Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющихся в результате усиления перекисного окисления липидов и образования устойчивых комплексных соединений с белками, является нарушение функции важнейшего структурного компонента клеточных мембран – фосфолипидов. Это приводит к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционированию клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов. Образование ацетальдегид-белковых комплексов прерывает полимеризацию тубулина в микротрубочках, что проявляется в патоморфологическом явлении, называемом алкогольными гиалиновыми тельцами или тельцами Мэллори. В связи с тем, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции приводит к задержке белков и воды с формированием баллонирующей дистрофии гепатоцитов. Экспериментальные модели показали, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола приводит к усилению апоптоза, запрограммированной гибели клеток. Нарушение липидного обмена. Окисление этанола вызывает увеличение расхода кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД. Н:НАД. Последнее приводит к сдвигу реакции вправо: (3) Дегидроацетонфосфат + НАД. Н + Н+ Ґ Глицеро–3– фосфат + НАД+ Следствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление этерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что является начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим увеличение концентрации НАД. Н сопровождается снижением скорости b-окисления жирных кислот, что также способствует их депонированию в печени. Митохондриальная дисфункция. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению процессов окисления и фосфорилирования в электрон-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза АТФ. Непосредственными «виновниками» этих нарушений являются ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, одного из наиболее серьезных осложнений АБП, связано с повреждением митохондриальной ДНК продуктами перекисного окисления липидов. Увеличение клеточного окислительно-восстановительного потенциала. Увеличение соотношения НАД. Н:НАД приводит к усилению синтеза лактата из пирувата, что провоцирует развитие лактат-ацидоза, более выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита. Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде вызывает прогрессирующее снижение концентрации последних в печеночной доле от зоны 1 (окружение воротной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение печеночной венулы). Следовательно, гепатоциты, расположенные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии: фиброзу и некрозу. Кроме того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, участвующего в метаболизме этанола в МЭОС, находится в зоне 3. Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не выяснены, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить именно за счет прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFb), под влиянием которого жиронакопительные клетки Ито трансформируются в фибробласты, преимущественно продуцирующие коллаген типа 3. Другими стимуляторами коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов. Иммунные механизмы. Клеточные и гуморальные иммунные реакции не только играют важную роль в поражении печени при злоупотреблении алкоголем, но и могут в значительной степени объяснять случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения приема алкоголя. В то же время выраженные иммунологические изменения у больных АБП в большинстве случаев обусловлены причинами, отличными от прямого действия этанола (в частности, инфицированием гепатотропными вирусами). Участие гуморальных механизмов проявляется в основном в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в низком титре выявляются сывороточные антитела к ядерному и гладкомышечному компонентам, а также антитела к неоантигенам (гиалиновый спирт и ацетальдегид-белковые комплексы). Циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом служит отражением клеточных механизмов. Лимфоциты CD4 и CD8 также обнаруживаются в воспалительных инфильтратах печени наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA класса I и II. При этом, по-видимому, продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур также выступают в роли антигенов-мишеней. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания. У больных АБП выявляют повышенные концентрации провоспалительных сывороточных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ФНО-а и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) посредством стимуляции продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, вызывая полиорганную недостаточность при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза бактериальный эндотоксин связывается как мощный стимулятор этих цитокинов, проникая в большой круг кровообращения в избыточном количестве из-за повышенной проницаемости кишечной стенки. Морфологические особенности АД Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения располагаются преимущественно во 2-й и 3-й зонах печеночной доли; в наиболее тяжелых случаях жир распределяется диффузно. В большинстве случаев включения имеют большие размеры (макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз связан с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах. Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии набухания и жирового перерождения; почти обязательное наличие последнего обусловило введение термина «алкогольный стеатогепатит». Тельца Маллори представляют собой при окраске гематоксилин-эозином пурпурно-красные цитоплазматические включения, состоящие из уплотненных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольной болезни печени, но могут встречаться и при гепатитах другой этиологии. Имеется более или менее выраженный фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон. Типичным признаком является лобулярная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами с участками очагового некроза. Цирроз в начальной стадии обычно микронодулярный. Образование узелков происходит относительно медленно из-за ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев признаки выраженного сопутствующего воспаления отсутствуют, что свидетельствует о возможности развития цирроза печени вплоть до стадии перивенулярного фиброза. Характеризуется повышенным отложением железа в печени, обусловленным многими причинами: усилением всасывания в кишечнике, повышенным содержанием железа в некоторых алкогольных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием. На более поздних стадиях цирроз часто приобретает макронодулярные черты, что связано с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. Основные клинические формы Стеатоз печени у многих больных протекает бессимптомно и выявляется случайно при обследовании. В других случаях больные отмечают анорексию, недомогание и тупые боли в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. При пальпации печень увеличена, гладкая, с закругленным краем. Биохимические показатели без существенных отклонений от нормы, при УЗИ выявлена характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени. В сложных случаях диагноз подтверждается гистологически. Острый алкогольный гепатит. Различают латентную, желтушную, холестатическую и молниеносную формы. Следует помнить, что острый алкогольный гепатит чаще развивается после чрезмерного употребления алкоголя у больных с уже существующим циррозом печени, вызывая суммирование симптомов и значительно ухудшая прогноз. Латентная форма, как указывает ее название, не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению активности трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем. Для подтверждения диагноза требуется биопсия печени. Желтушная форма является наиболее распространенной. У больных отмечается выраженная слабость, анорексия, тупые боли в правом подреберье, тошнота, рвота, понос, похудание, желтуха; последний не сопровождается зудом. Около половины больных имеют рецидивирующую или постоянную лихорадку, часто достигающую фебрильных значений. Печень почти во всех случаях увеличена, уплотнена, с гладкой поверхностью (бугристая при циррозе), болезненна. Выявление выраженной спленомегалии, асцита, телеангиэктазий, ладонной эритемы, астериксиса указывает на наличие основного цирроза печени. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, инфекция мочевыводящих путей, спонтанный бактериальный перитонит, септицемия. Холестатическая форма наблюдается в 5-13% случаев и сопровождается сильным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. При наличии лихорадки и болей в правом подреберье клиническая картина сходна с острым холангитом. Фульминантный гепатит характеризуется быстрым прогрессированием симптомов: желтуха, геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия, почечная недостаточность. Смерть обычно наступает в состоянии печеночной комы. Жирово-капельная дистрофия мало отличается по клинической картине от тяжелого алкогольного гепатита. Помимо печеночной недостаточности причинами смерти могут быть легочная жировая эмболия и гипогликемия. Лабораторные показатели. Характерны нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 15-20х109/л, увеличение СОЭ до 40-50 мм/ч. Изменения красной крови обычно сопровождаются макроцитозом. Билирубин повышается преимущественно прямой фракцией, достигая особенно высоких показателей в холестатической форме (до 18 мг%). Активность трансаминаз умеренно повышена (обычно не более 6 норм), при этом соотношение АСТ:АЛТ превышает 2. Активность у-глутамилтранспептидазы повышена многократно, при холестатической форме, наряду со щелочной фосфатазой. Концентрация IgA обычно значительно возрастает. При наличии цирроза печени и тяжелого алкогольного гепатита усиливаются биохимические признаки печеночной недостаточности. Для определения тяжести гепатита используют так называемый коэффициент Маддри, рассчитываемый как 4,6 х (разница между протромбиновым временем у больного и в контроле) + билирубин сыворотки в ммоль/л. У пациентов со значением этого коэффициента больше 32 вероятность смерти при текущей госпитализации превышает 50%. Хронический алкогольный гепатит выделяют не все авторы, однако, на наш взгляд, диагностика этой клинической формы АБП целесообразна у больных с выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, а также гистологическими признаками гепатита при отсутствии признаков трансформации цирротический Цирроз. Как отмечалось выше, формирование цирроза печени у больных АБП может протекать без стадии выраженного воспаления, и диагноз нередко устанавливается только при появлении симптомов декомпенсации. Диспептический синдром, появившийся в ранние сроки, сохраняется и усиливается. При объективном исследовании обращает внимание на выраженную гепатомегалию с умеренным увеличением селезенки, яркими телеангиэктазиями, гинекомастией. Асцит появляется в среднем раньше, чем при вирусном циррозе. Энцефалопатия может быть смешанной. Полиорганное поражение, характерное для хронической интоксикации этанолом, помогает поставить правильный диагноз. Диагноз Важнейшей задачей в диагностике АБП является тщательный сбор алкогольного анамнеза. Учитывая склонность больных к сокрытию злоупотребления алкоголем, для практического использования предлагаются опросники, из которых наиболее известен CAGE (аббревиатура составлена по ключевым словам вопросов на английском языке): • Испытывали ли вы когда-нибудь потребность сократить потребление алкоголя? • Злитесь ли вы, когда другие критикуют ваше пьянство? • Испытываете ли вы чувство вины после употребления алкоголя? • Трудно ли вам проснуться на следующий день после употребления алкоголя? За каждый положительный ответ на вопрос присваивается 1 балл. 2 и более набранных балла свидетельствуют о скрытом пристрастии к алкоголю. При объективном исследовании необходимо обратить внимание на т н. «алкогольные стигмы», в том числе расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, блестящие сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, болезненная гепатомегалия. Полиорганное поражение у алкоголиков включает периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, хронический панкреатит, нефропатию и другие нозологические формы. Конкретные лабораторные показатели для АД приведены выше. Активность g-глутамилтранспептидазы в норме значительно превышает активность трансаминаз; особое диагностическое значение имеет ее резкое снижение на фоне синдрома отмены. В последние годы в качестве нового маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводный трансферрин, концентрация которого в крови повышается при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки. Биопсия подтверждает наличие поражения печени и позволяет во многих случаях подтвердить его алкогольную этиологию. Серьезные трудности иногда возникают при дифференциальной диагностике с неалкогольным стеатогепатитом, развивающимся на фоне ожирения, сахарного диабета, илеоеюнального шунтирования, длительного парентерального питания, болезни Вильсона, абеталипопротеинемии, приема амиодарона, нифедипина, эстрогенов. Уход Первым и непременным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без которого прогрессирование заболевания практически неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени. При наличии наркологических показаний желательно включение больного в одну из программ социальной реабилитации алкоголиков. Диета. Учитывая сниженный пищевой статус алкоголиков, адекватное потребление пищи является важным компонентом лечения. Энергетическая ценность рациона должна быть не менее 2000 калорий в сутки, содержать 1 г белка на 1 кг массы тела и достаточное количество витаминов (в составе пищи или поливитаминных препаратов). При анорексии используют энтеральное зондовое или парентеральное питание. При легких и среднетяжелых формах АБР некоторый эффект могут оказывать анаболические стероиды. Кортикостероиды. Метаанализ 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность кортикостероидов у больных тяжелым алкогольным гепатитом: 4-недельный курс метилпреднизолона в дозе 32 мг в сутки почти вдвое снижал смертность больных через 1 мес при Коэффициент Мэддри > 32. Влияние стероидной терапии на выживаемость сохраняется в течение одного года и стабилизируется в течение 2 лет, что в основном связано с прогрессированием фонового цирроза печени. Эссенциальные фосфолипиды наиболее широко используются для лечения хронических форм АБП. Механизмы его действия достаточно разнообразны и включают, помимо восстановления структуры клеточных мембран, нормализацию молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клеток, стимуляцию активности различных ферментных систем, антиоксидантный и антифибротический эффекты. На фоне применения фосфолипидов быстрее купируются «правоподреберный синдром» и диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы. Panos et al (1990) сообщили о результатах плацебо-контролируемого исследования 104 больных острым алкогольным гепатитом, у которых выживаемость в группе, получавшей эссенциальные фосфолипиды, была значительно выше, чем в контрольной группе (69% и 49%, соответственно). Пропилтиоурацил уменьшает гипоксическое поражение печени, возникающее на фоне хронической алкогольной интоксикации, что послужило поводом для попыток его использования для лечения АЛЗ, преимущественно на стадии цирроза. Данные об улучшении биохимических показателей и прогноза были получены, в основном, у больных, прекративших или сокративших употребление алкогольных напитков. Имеются указания на улучшение клинической, биохимической и гистологической картины на фоне применения урсодезоксихолевой кислоты у больных АБП, что, вероятно, связано не только с ее антихолестатическим действием, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. Получены данные о повышении выживаемости больных с компенсированным и субкомпенсированным циррозом печени при применении S-аденозилметионина. При развитии цирроза основные усилия должны быть направлены на профилактику и лечение его осложнений (кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия). Большинство центров считают условием для трансплантации печени не менее 6 мес воздержания, хотя, по последним данным, нет существенных различий в посттрансплантационной выживаемости между пациентами, продолжающими и прекращающими употребление алкоголя. Прогноз Прогностическое значение при АБП имеет в основном скорость развития и прогрессирования цирроза печени, за исключением случаев тяжелого острого алкогольного гепатита, прогностические критерии которого описаны выше. Алкогольный цирроз обычно развивается медленно и имеет гораздо лучший прогноз, чем другие формы цирроза. Так, у людей, употребляющих около 160 г этанола в сутки, цирроз печени формируется в среднем после 21 года. Естественно, прекращение или продолжение употребления алкоголя после постановки диагноза АБП оказывает существенное влияние на прогноз. Гистологические неблагоприятные прогностические признаки включают внутрипеченочный холестаз и перивенулярный фиброз. Наихудший прогноз у больных с острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза печени: средняя летальность среди госпитализированных больных достигает 50%. Это значительно ухудшает выживаемость пациентов с коинфекцией АБП вирусами гепатита В и С, даже за счет увеличения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Наличие жировой дистрофии печени не влияет на выживаемость больных, однако при продолжении приема алкоголя высока вероятность прогрессирования заболевания со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Литература 1. Буеверов А. О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. Дигестор Bowl org. 2001 г.; 3(1): 16–18. 2. Успехи в лечении хронических заболеваний печени с помощью эссенциальных фосфолипидов. Материалы симпозиума от 12 апреля 1997 г. Издание ВЕРМОНТ. Ивашкин. 1997 год; 10 секунд 3. Abittan C., Lieber C. Алкогольная болезнь печени, клин. Перспективы гастроэнтерола. 1999 г.; Сентябрь – октябрь: 257–63. 4. Achord JL Обзор и лечение алкогольного гепатита: метаанализ с поправкой на смешанные переменные. Гут 1995; 37:113–8. 5. Босрон В. Ф., Эриг Т., Ли Т. К. Генетические факторы метаболизма алкоголя и алкоголизма. Сэм Ливер Дис 1993; 13:126–38. 6. Чедид А., Менденхолл В. Л., Мориц Т. Е. Клеточно-опосредованное поражение печени при алкогольной болезни печени. Гастроэнтерология 1993; 105: 254–60. 7. Френч С. В., Нэш Дж., Шитабата П и соавт. Патология алкогольной болезни печени. Сэм Ливер Дис 1993; 13:154–64. 8. Lieber CS Алкоголь и печень: обновленная версия 1994 г. Гастроэнтерология 1994; 106:1085–99. 9. Mioni D, Burra P, Pujatti A et al. Уровни трансферрина с дефицитом углеводов (CDT) у алкоголиков с тяжелым заболеванием печени и без него. Гут 1997; 43(1):А181. 10. Orrego H, Blake JE, Blendis LM et al. Длительное лечение алкогольной болезни печени пропилтиоурацилом. Часть 2: Влияние показателей отсева и продолжающегося употребления алкоголя в клинических испытаниях. JHepatol 1994; 20:343–9. 11. Plevris JN, Hayes PC, Bouchier IAD Урсодезоксихолевая кислота в лечении алкогольной болезни печени. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991; 3: 653–6. 12. Шерлок С., Дули Дж. Болезни печени и желчевыводящих путей // 10-е изд., Blackwell Science, 1997, с. 309–15.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4