Вирусная вакцина

Научная электронная библиотека

Среди различных микробных препаратов, применяемых для профилактики, лечения и диагностики инфекционных заболеваний, важное место занимают вакцины – биопрепараты, предназначенные для создания активного искусственного иммунитета. В качестве вакцинных антигенов они могут содержать живые или мертвые микробные тела, либо полные антигены, комплексы глицидо-липоидных полипептидов, извлеченные из них химическим путем. В зависимости от количества антигенов различают моно-, ди-, три-, тетра – и поливакцины. Для изготовления вакцин используют штаммы микробов, соответствующие требованиям специальной инструкции по отбору, испытанию и хранению культур, используемых для изготовления вакцин. Государственный институт контроля медицинских биологических препаратов проводит изучение и испытание штаммов на соответствие требованиям инструкции, где они хранятся в Музее живых культур для ознакомления, дубликаты удаляются и направляются в сопровождении специального паспорт, в институты, изготавливающие вакцины для использования в производстве. В паспортах, которые сопровождают эти штаммы, указаны их основные свойства: морфологические, культуральные, биохимические, антигенные. Штаммы, полученные из контрольного института, используются в производстве вакцин только после полевых испытаний. В производственных институтах ведется большая работа по изучению условий стабилизации свойств штаммов, предназначенных для изготовления вакцин. В настоящее время стабильность свойств культур обеспечивается хранением их в сухом состоянии под вакуумом в запаянных ампулах. Бактериальные культуры также могут храниться в пробирках на плотной питательной среде, оптимальной для данного вида микроба. В этом случае пробирки запаивают или заливают расплавленным воском или парафином для предотвращения высыхания культуры при длительном хранении. Штаммы, хранящиеся в лаборатории, заносятся в специальные журналы, куда заносятся паспортные данные. Требования инструкции к производству штаммов разных видов и различных групп микроорганизмов направлены на одну цель: обеспечить низкую реактогенность, полную безвредность и высокую эпидемиологическую эффективность вакцин, приготовленных из них. Методы определения этих свойств промышленных штаммов в зависимости от того, к какому виду микробов они применяются, имеют специфические особенности, которые отражены в специальной части. Принципиально их иммуногенность определяют путем выявления устойчивости животных, иммунизированных экспериментальными вакцинами, приготовленными из этих штаммов, к заражению заведомо летальными дозами соответствующих культур. Вирулентность штаммов изучается путем заражения восприимчивых животных, чаще всего мышей, и характеризуется известными летальными, минимальнолетальными и 50% летальными дозами культур тестируемых штаммов. Для проверки на токсичность животным вводят культуру убитых нагреванием промышленных штаммов. Конкретные показатели иммуногенности, вирулентности и токсичности для разных видов микробов определяются инструкцией. Штаммы с более низкой иммуногенностью и вирулентностью или более высокой токсичностью, чем указанные в инструкции, для производства вакцин не используют.

Способы приготовления вакцин отличаются выраженным разнообразием, что связано с особенностями микробов, из которых их готовят. Для удобства изложения целесообразно выделить четыре группы вакцин, имеющих общие принципы приготовления: 1) вакцины с убитыми бактериями; 2) риккетсиозные и инактивированные вирусные вакцины; 3) химические вакцины; 4) живые вакцины. Вакцины с убитыми бактериями Процесс изготовления вакцин из мертвых бактерий состоит из следующих операций: 1) приобретение семян; 2) массовый посев и культивирование микробов; 3) сбор и обработка бактериальной массы (инактивация, консервация и стандартизация); 4) разведение маточной суспензии для получения вакцины. Подготовка семян. Материалом для посева обычно служит суточная бактериальная культура – бульон или агар, приготовленные в виде суспензии штаммов определенного вида, отвечающих требованиям инструкции. Для достижения большей эпидемиологической эффективности некоторые вакцины изготавливают из нескольких (3-5) штаммов одного и того же вида микроорганизмов. Такие вакцины называются поливалентными. Каждый бактериальный штамм высевают и культивируют отдельно. Суспензию бактериального инокулята можно приготовить из высушенной культуры производственного штамма; в этом случае ампулу вскрывают, высушенную бактериальную массу разводят стерильным физиологическим раствором и используют для посева. Массовый посев и культура бактерий. В настоящее время получение бактериальной массы для изготовления вакцин осуществляют посевом культуры на жидкие питательные среды в специальных котлах-реакторах (новый метод) или массовым посевом на плотные среды в матрацы или помещения (старый метод). Подробности нового метода описаны в разделе микробных культур. Посев проводят при оптимальной для данного микроба температуре в течение 12-18-20 часов. Иногда инкубационный период затягивается. Сбор и обработка микробной бактериальной массы. В конце периода культивирования бактериальную массу собирают и инактивируют. Последовательность этих операций определяется методом роста. Так, при использовании жидких питательных сред культуру сначала инактивируют в том же реакторе, где проводили культивирование, а затем отделяют микробную массу от жидкой части культуры центрифугированием в суперцентрифугах. Если использовались плотные питательные среды, то выращенную на них культуру промывают физиологическим раствором и собирают сифонной трубкой в ​​стерильные градуированные флаконы, в которых затем инактивируют культуру. В обоих случаях инактивацию обычно проводят путем нагревания микробной суспензии до 54-58 °С (в зависимости от вида микроба) в течение одного часа при постоянном перемешивании. С этой целью применяют и воздействие химических веществ: добавляют формалин в концентрации 0,1-1%, спирт, мертиолат и другие. Полученную инактивированную суспензию, называемую маточной, подвергают дальнейшей обработке. После проверки на стерильность определяют плотность полученной суспензии. Это делается либо путем сравнения со стандартами мутности, разработанными и распространяемыми в учреждениях-производителях Государственным институтом контроля биологических лекарственных средств, либо с помощью нефелометра. В настоящее время для целей стандартизации вакцин выпускаются стеклянные стандарты, представляющие собой взвесь мельчайших частиц стекла пирекс в дистиллированной воде. Инактивированную и стандартизированную маточную суспензию можно хранить в условиях хранения при температуре не выше 8-10°С в течение 3-6 месяцев; за это время она должна стать вакциной. Маточные взвеси разводят стерильным физиологическим раствором до получения взвесей определенной плотности, установленной для каждого вида вакцины специальными инструкциями. На основании общего количества маточной взвеси и ее плотности рассчитывают необходимое количество физиологического раствора, который необходимо взять для разведения, чтобы получить вакцину нужной плотности. После проведения расчетов необходимое количество маточной суспензии добавляют в специально приготовленный физиологический раствор, содержащий 0,25-0,5% карболовой кислоты. Плотность полученной суспензии проверяют и при необходимости окончательно корректируют по нормам мутности. Для получения серии, которая должна содержать несколько различных антигенов, исходные маточные взвеси разных видов смешивают в количествах, определяемых плотностью каждой взвеси и той долей микробов, которая установлена ​​для готовой вакцины. Каждый этап обработки вакцины завершается контролем стерильности. В качестве консерванта в вакцину добавляют химически чистую карболовую кислоту (0,5%) или мертиолат (1:10 000). Помимо проверки стерильности и соответствия стандарту, на различных этапах приготовления контролируют безопасность, иммуногенность и переносимость вакцин. Подробная информация об этих мерах контроля подробно описана в разделе о контроле за лекарствами в целом и в отдельном разделе, касающемся характеристик каждой вакцины. Контролируемые вакцины передаются в РФО, где они разливаются и упаковываются в соответствии с положениями инструкции по выпуску для каждого типа вакцины. Вакцины с убитыми бактериями используются для профилактики брюшного тифа, паратифа А и В, дизентерии, холеры, лептоспироза и коклюша. К ним могут относиться вакцины, используемые в лечебных целях, при некоторых хронических и вялотекущих инфекциях, таких как бруцеллез, туляремия, дизентерия, гонорея, коклюш. При некоторых гнойных заболеваниях применяют стафилококковые и стрептококковые вакцины, которые иногда рекомендуют готовить из штаммов, выделенных от больного. В таких случаях препарат называют аутовакциной. Вакцины против риккетсий и инактивированные вирусы Отличительной особенностью риккетсиозных и инактивированных вирусных вакцин является способ накопления микробной массы. Этот процесс осуществляется путем заражения восприимчивых животных, членистоногих, куриных эмбрионов или культур тканей, как подробно описано в разделе, посвященном микробным культурам. Так, вирусные и риккетсиозные вакцины представляют собой тканевые суспензии, в которых размножаются микроорганизмы, или, в случае некоторых вирусных вакцин, вируссодержащую жидкость, в которой размножаются определенные инфицированные вирусом клетки. Процессы приготовления этих вакцин отличаются выраженным своеобразием, определяемым особенностями микроба. В этом смысле они подробно описаны в соответствующих частных разделах. К риккетсиозным и инактивированным вирусным вакцинам относятся вакцины против сыпного тифа, клещевого и комариного энцефалита, геморрагической лихорадки. Химические вакцины Описанные до сих пор вакцины содержат мертвые тела соответствующих микробов в качестве антигенов. Между тем известно, что активные иммуногенные фракции могут быть химически выделены из микробных тел. Использование этих специфических фракций, свободных от веществ клеточного балласта, является основой для приготовления недисперсных химических вакцин. Экстракцию соматических антигенов из микробных тел проводят несколькими методами: экстракцией трихлоруксусной кислотой, кислым гидролитом или ферментативным расщеплением микробных тел с последующим осаждением антигена спиртом или сульфатом аммония и очисткой диализом. Растворимые антигены, входящие в состав химических вакцин, адсорбируются на фосфате кальция. За счет этого в месте введения вакцины создается «депозит» антигена, что продлевает срок пребывания препарата в организме, повышает иммуногенность и, следовательно, сокращает количество прививок. Кроме того, замедленное всасывание снижает реактогенность препарата. Получение микробных антигенов химическим путем имеет ряд преимуществ, так как позволяет извлечь из культуральной жидкости максимальное количество антигенов и сконцентрировать их в малом объеме. Живые вакцины Дженнер впервые предложил вакцину, содержащую в качестве антигена живой вирус. Это была вакцина против оспы и это была лимфа из пустул, появляющихся на вымени коров, больных оспой. Открытие принципа приготовления живых вакцин принадлежит Л. Пастеру, а поскольку эти препараты наиболее эффективны, многие исследователи развивают этот принцип для создания живых вакцин против различных инфекционных заболеваний. Главная особенность живых вакцин состоит в том, что они изготавливаются из так называемых аттенуированных штаммов, утративших свои патогенные свойства под влиянием определенных воздействий, но сохраняющих способность при введении в организм внедряться в нем и вызывать иммунологические изменения y, которые характеризуют устойчивость организма к инфекции. Такие штаммы могут быть получены путем селекции или воздействия на микробы различных неблагоприятных для них факторов (необычная температура, бактериофаги, антитела, антибиотики, неблагоприятные питательные среды, пассаж через организм животных). К факторам последнего могут быть отнесены: необычная температура, бактериофаги, антитела, антибиотики, неблагоприятные питательные среды, организм животных. Получение вакцинных штаммов для вирусных вакцин осуществляется путем более или менее длительного прохождения микроба через организм животного. Пастер получил фиксированный вирус бешенства, используемый для изготовления вакцины против бешенства, путем длительного прохождения уличного вируса бешенства, выделенного от больной коровы, через мозг кролика. В результате микроб, повысив свою вирулентность до предела для кролика при внутримозговом введении, снизил ее до минимума для человека, собак и сельскохозяйственных животных. В принципе, все вакцинные штаммы характеризуются значительной потерей вирулентности и сохранением антигенной структуры исходного штамма. Первый признак – значительная потеря вирулентности не позволяет им вызывать заболевания в организме привитых. Однако из-за своей остаточной вирулентности они приживаются в нем и вызывают доброкачественное заболевание, так называемую вакцинную реакцию. Благодаря этому, помимо антигенной идентичности с соответствующим возбудителем, в организме привитого появляются специфические антитела, изменяется реактивность, что проявляется положительными аллергическими реакциями, развивается специфический иммунитет; Измененные штаммы могут называться вакцинными только в том случае, если приобретенные ими прежние признаки прочно сохраняются, передаются по наследству и полностью исключена возможность реверсии, возврата к исходному состоянию. Все живые вирусные вакцины содержат не только специфические антигены соответствующих микроорганизмов, но и разрушенные ими и гомогенизированные в процессе приготовления тканевые элементы, в которых они размножились. Так, вакцина против оспы состоит из измельченных пустул, развившихся на коже вакцинированного теленка, вакцина против бешенства состоит из измельченной мозговой ткани кролика, инфицированного фиксированным вирусом бешенства, вакцина против гриппа содержит жидкие аллантоисные и аллантоисные оболочки, измельченные из куриный эмбрион и так далее В настоящее время в связи с развитием вирусологической техники стало возможным накапливать значительные количества вируса in vitro, в многоклеточных культурах размножения. Полученная таким образом вирусосодержащая жидкость является основой для приготовления вакцины. Такие вакцины, свободные от ненужных тканевых элементов, являются препаратами более высокого качества. Эффективность живых вакцин во многом определяется количеством содержащихся в них живых микроорганизмов; по мере их гибели иммуногенность вакцины снижается. Для стабилизации живых вакцин и продления срока их хранения их выпускают в сухом виде. Сушку вакцин проводят лиофилизацией. Срок годности сухих вакцин значительно увеличен, что позволяет использовать их даже в самых отдаленных уголках страны. Правильно высушенные вакцины представляют собой плотные или пористые таблетки полусферической формы. Перед применением их растворяют в стерильной воде, физиологическом растворе или смеси физиологического раствора с глицерином. Плохо растворимая вакцина не пригодна для использования. В настоящее время применяются: 1) живые бактериальные вакцины: против бруцеллеза, чумы, туляремии, туберкулеза, сибирской язвы. 2) живые вирусные и риккетсиозные вакцины: против оспы, гриппа, бешенства, полиомиелита, кори, краснухи и желтой лихорадки. Живые вакцины имеют неоспоримое преимущество перед аналогичными вакцинами из убитых микробов, в ряде случаев они являются единственными эффективными профилактическими препаратами. Ассоциированные вакцины Применение комплексных препаратов позволяет сократить количество прививок и при этом получить иммунологический эффект не меньший, чем при использовании монопрепаратов. В настоящее время проводятся обширные исследования, направленные на разработку ассоциированных вакцин различной сложности. Изучается возможность комбинирования не только вакцин одного типа, но и препаратов разного типа. Комплексные вакцины против кишечных инфекций (ди-, три – и тетравакцины) применяются на практике уже давно, химические вакцины также представляют собой комплексные препараты, состоящие из антигенов различных видов микробов и, в некоторых случаях, столбнячного анатоксина. Из области экспериментальных разработок вошли в практику дифтерийно-столбнячный анатоксин (ДТ) и коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС и АКДС). Эпидемиологическое удобство диктует сочетание различных антигенов в составе ассоциированных вакцин. Так, известно, что дети могут заболеть столбняком, что коклюш является одной из самых распространенных инфекций в детском возрасте и что одной из задач, стоящих перед органами здравоохранения, является ликвидация дифтерии. В этом смысле, с эпидемиологической точки зрения, вполне целесообразно объединить антигены, создающие иммунитет против этих инфекций, в одном препарате. Также рекомендуются комплексные анатоксины против столбняка и других анаэробных инфекций и др. При создании ассоциированных вакцин исследователи должны учитывать особенности взаимодействия различных антигенов в организме вакцинируемого, при этом важное значение имеет количественное соотношение антигенов, входящих в состав ассоциированного препарата. Нерациональная дозировка может снизить реакцию организма на отдельные антигены, разные по своей иммунологической активности. Возможность выделения антигенов из микробной клетки химическим путем, достижения в области их очистки, а также анатоксинов, начиная с балластных веществ с последующим концентрированием активных начал, открывают перед иммунологами широкие перспективы для дальнейшего развития этого самого важный и очень перспективный раздел прикладной иммунологии.

Вакцинотерапия вируса простого герпеса: от прошлого до настоящего — где мы? Обзор литературы

Рецидивирующее течение инфекций, вызванных вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, является актуальной медико-социальной проблемой. На сегодняшний день в арсенале врачей не так много противовирусных препаратов прямого действия, доказавших свою эффективность в отношении вирусов герпеса. Лечение больных рецидивирующими герпетическими инфекциями затруднено в связи с патогенезом инфекции, способностью вируса ускользать от иммунного ответа. Применение этиотропной терапии может привести к развитию резистентности. В этой ситуации важным вопросом лечения и профилактики рецидивирующих герпетических инфекций является применение специфических вакцин. Обзор литературы посвящен вакцинотерапии против простого герпеса, дано подробное описание различных видов вакцин. Сведения об эффективности вакцинации при рецидивирующем течении герпетической инфекции противоречивы. Так, эффективность некоторых вакцин, продемонстрированная в доклинических исследованиях, не была подтверждена в клинических испытаниях. Для других вакцин была продемонстрирована клиническая эффективность. Перспективными направлениями в лечении герпесвирусных инфекций являются разработка усовершенствованных схем лечения с использованием вакцин, рекомбинантных интерферонов и пробиотиков, позволяющих быстро подготовить больного к началу вакцинотерапии, а также продлить срок последующего направления. Для других вакцин была продемонстрирована клиническая эффективность. Перспективными направлениями в лечении герпесвирусных инфекций являются разработка усовершенствованных схем лечения с использованием вакцин, рекомбинантных интерферонов и пробиотиков, позволяющих быстро подготовить больного к началу вакцинотерапии, а также продлить срок последующего направления. Для других вакцин была продемонстрирована клиническая эффективность. Перспективными направлениями в лечении герпесвирусных инфекций являются разработка усовершенствованных схем лечения с использованием вакцин, рекомбинантных интерферонов и пробиотиков, позволяющих быстро подготовить больного к началу вакцинотерапии, а также продлить срок последующего направления.

Ключевые слова: вирус простого герпеса, герпетическая инфекция, вакцинопрофилактика, вакцинотерапия, генитальный герпес, лабиальный герпес, офтальмогерпес.

Для цитирования: Мелехина Е. В., Солдатова Е. Ю., Музыка А. Д., Понежева Ж. Б. Терапия вакциной против вируса простого герпеса: от прошлого к настоящему: где мы? Обзор литературы по раку молочной железы. 2021;10:3-10.

Вакцинация против вируса простого герпеса: от прошлого к настоящему – где мы? литературный обзор

Е. В. Мелехина, Е. Ю. Солдатова, А. Д. Музыка, Ж. Б. Понежева

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

Рецидивирующее течение вируса простого герпеса 1 и 2 типов является актуальной медико-социальной проблемой. На сегодняшний день в арсенале врачей не так много противовирусных препаратов прямого действия, доказавших свою эффективность в отношении вирусов герпеса. Лечение больных рецидивирующими герпесвирусами затруднено в связи с особенностями патогенеза и способностью ускользать от иммунитета. Применение этиотропной терапии может привести к возникновению резистентности. В современной ситуации использование специфических вакцин является важным вопросом в лечении и профилактике рецидивирующих герпесвирусов. Обзор литературы посвящен вакцинотерапии герпеса с подробным описанием различных типов вакцин. Сведения об эффективности вакцинации при рецидивирующем течении вируса герпеса противоречивы. Поэтому эффективность некоторых вакцин, продемонстрированная в доклинических исследованиях, не была подтверждена в клинических испытаниях. Кроме того, была продемонстрирована клиническая эффективность других вакцин. Перспективными направлениями в лечении герпесвирусных инфекций являются разработка усовершенствованных терапевтических схем с использованием вакцин, рекомбинантных интерферонов и пробиотиков, позволяющих быстро подготовить больного к началу вакцинотерапии, а также продлить последующий период ремиссии.

Ключевые слова: вирус простого герпеса, герпесвирусная инфекция, вакцинация, вакцинотерапия, генитальный герпес, лабиальный герпес, глазной герпес.

Для цитирования: Мелехина Е. В., Солдатова Е. Ю., Musica AD, Понежева Ж. Б. Вакцинация против вируса простого герпеса: от прошлого к настоящему – где мы? литературный обзор. РМЖ. 2021; 10:3–10.

Введение

Вирусы простого герпеса (ВПГ) поражают 65-90% населения земного шара [1]. Рецидивирующее течение инфекции герпесом 1 и 2 типов (возбудители – ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно) является актуальной медико-социальной проблемой. ВПГ может вызывать не только язвенные поражения полости рта, кожи или половых органов, но и генерализованные формы инфекции с развитием энцефалита и тяжелыми исходами в различных возрастных группах. Следует отметить, что ВПГ является пусковым механизмом развития хронической соматической патологии у пациентов разного возраста и приводит к широкому спектру рецидивирующих заболеваний на протяжении всей жизни [2]. Так, вирусы герпетической группы играют роль в развитии опухолевых процессов и атеросклероза, влияют на течение беременности и родов [1, 3].

Способность герпесвирусов активировать геном вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) позволяет им влиять на прогрессирование заболевания [4, 5]. У лиц с вторичным иммунодефицитом встречаются атипичные формы герпетической инфекции.

В структуре заболеваний, передающихся половым путем, инфекции, вызванные ВПГ-2, занимают одно из ведущих мест. Рецидивы генитального герпеса при ВПГ-2-инфекции наблюдаются у 90% больных, при ВПГ-1 – у 60% больных.

Вирусные заболевания глаз, вызванные ВПГ, могут быть клинически тяжелыми: с поражением всех путей глаза и зрительного нерва также возможно снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты. В тяжелых случаях офтальмогерпеса может быть трудно добиться выздоровления пациента в течение 2–3 месяцев. [6].

Вирус простого герпеса поражает не только нервную систему, но и слизистые оболочки и паренхиматозные органы. Персистенция вируса сопровождается снижением активности Т-клеточного звена иммунитета, что приводит к клиническому проявлению заболевания. ВПГ персистирует и размножается в иммунных клетках, нарушая их активность или вызывая гибель, при этом развивается вторичный иммунодефицит, формируется «порочный круг». ВПГ способен ускользать от иммунного ответа, заболевание протекает с периодами обострения и ремиссии. У пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ снижается продукция эндогенного интерферона (ИФН), активность NK-клеток и антителозависимая клеточная цитотоксичность абсолютное количество и активность Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и нейтрофилов снижены [4]. ВПГ-1 и ВПГ-2 разработали множество стратегий уклонения от иммунитета, многие из которых уникальны. Способность вируса уклоняться от врожденного, гуморального и Т-клеточного иммунитета может затруднить диагностику и разработку эффективных методов лечения, включая вакцины.

Ввиду вышеизложенного лечение больных с рецидивирующей ВПГ-инфекцией затруднено в связи с особенностями патогенеза инфекции, способностью ускользать от иммунного ответа. Кроме того, применение этиотропной терапии может привести к развитию резистентности [4]. Очевидна необходимость поиска новых препаратов и терапевтических тактик, способных не только подавлять репликацию вируса, но и восстанавливать противовирусную защиту организма.

На сегодняшний день в арсенале врачей не так много противовирусных препаратов прямого действия, доказавших свою эффективность в отношении вирусов герпеса [3, 7]. Рецидивирующее течение заболевания предполагает применение противовирусных препаратов прямого действия длительными курсами в малых дозах, что способствует формированию штаммов герпесвирусов, устойчивых к препаратам из группы аналогов нуклеозидов [8, 9]. Ряд препаратов, эффективных при лечении герпесвирусных инфекций, обладают иммуномодулирующим действием, что ограничивает их применение у больных с аутоиммунными заболеваниями, возникающими на фоне активных герпесвирусных инфекций (например, ревматоидный артрит) [10, 11]. Стоит отметить, что препараты, применяемые для лечения и профилактики герпетических вирусных инфекций, он должен отвечать ряду требований, таких как: хорошая переносимость, низкая токсичность и малая вероятность развития резистентности микроорганизмов, возможность применения при беременности и в период лактации. Однако различные противогерпетические препараты обладают широким спектром побочных эффектов, что не позволяет применять их у беременных, кормящих женщин и детей [3]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В текущей ситуации, важным вопросом в лечении и профилактике рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12-15] малой токсичности и малой вероятности развития резистентности микроорганизмов, возможность применения при беременности и в период лактации. Однако различные противогерпетические препараты обладают широким спектром побочных эффектов, что не позволяет применять их у беременных, кормящих женщин и детей [3]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В текущей ситуации, важным вопросом в лечении и профилактике рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12-15] малой токсичности и малой вероятности развития резистентности микроорганизмов, возможность применения при беременности и в период лактации. Однако различные противогерпетические препараты обладают широким спектром побочных эффектов, что не позволяет применять их у беременных, кормящих женщин и детей [3]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В текущей ситуации, важным вопросом в лечении и профилактике рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12-15] с возможностью применения при беременности и в период лактации. Однако различные противогерпетические препараты обладают широким спектром побочных эффектов, что не позволяет применять их у беременных, кормящих женщин и детей [3]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В текущей ситуации, важным вопросом в лечении и профилактике рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12-15] с возможностью применения при беременности и в период лактации. Однако различные противогерпетические препараты обладают широким спектром побочных эффектов, что не позволяет применять их у беременных, кормящих женщин и детей [3]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В современной ситуации важным вопросом лечения и профилактики рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12-15]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В современной ситуации важным вопросом лечения и профилактики рецидивирующих герпетических вирусных инфекций является применение специфических вакцин [12-15]. Среди более чем 200 типов герпесвирусных инфекций только 9 имеют доказанную роль в патологии человека: α-герпесвирусы (ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы), β-герпесвирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6А, ВГЧ -6В, ВГЧ-7), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВГЧ-8). В текущей [ситуации].

История вакцинации и вакцинотерапии при герпесвирусных инфекциях

Разработка специфической профилактики инфекций, вызванных ВЭБ и ЦМВ, ведется по двум направлениям: разрабатываются профилактические и лечебные препараты. Первые предназначены для иммунизации людей, не инфицированных ВЭБ и ЦМВ, вторые – для лечения онкологической патологии, ассоциированной с ВЭБ и ЦМВ [12]. Однако в рутинную клиническую практику они еще не внедрены. Успешно применяются вакцины против вируса ветряной оспы, а также терапевтические вакцины против ВПГ-1 и ВПГ-2. Трудности вакцинопрофилактики герпетических инфекций связаны с уклонением от иммунного ответа хозяина, длительной персистенцией вируса герпеса в организме человека, наличием латентных периодов, реактивации и бессимптомного[ носительства].

История разработки и испытаний вакцин против герпеса началась еще в прошлом веке. За прошедшие годы вакцины против герпеса были разработаны и клинически испытаны как для профилактического, так и для терапевтического применения (рис. 1).

Несмотря на мировой опыт применения вакцин как для профилактики герпесвирусной инфекции у серонегативных пациентов, так и для лечения рецидивирующих форм герпетической инфекции у серопозитивных лиц, неизвестно, можно ли безопасно устранить латентный вирусный резервуар у серопозитивных людей [15]. Кроме того, учитывая высокий уровень серопозитивности к ВПГ-1 в молодом возрасте, вакцина должна быть иммуногенной в условиях уже сложившегося иммунитета против ВПГ.

Вакцины против ВПГ для профилактического и терапевтического применения представлены в табл. 1 [16].

Живые (аттенуированные) вакцины против ВПГ

Живые вакцины получают путем инактивации (мутации/аттенуации) гена, ответственного за синтез фактора вирулентности (штаммы с ослабленной вирулентностью), а также из дивергентных штаммов, либо путем отбора природных авирулентных штаммов. Вакцинные штаммы способны размножаться в месте инъекции и в лимфатических узлах. Как правило, живые вакцины представляют собой цельновирионные (корпускулярные). Векторные вакцины, созданные с помощью генной инженерии, также могут быть классифицированы как живые вакцины. Живые вакцины обладают высокой иммуногенностью: они активируют все звенья иммунной системы, вызывая системный и местный иммуноглобулиновый и клеточный иммунный ответ, подобный тому, который возникает после инфекции. Это имеет особое значение при тех инфекциях, где важную роль играет клеточный иммунитет, а также при инфекциях слизистых оболочек (включая ВПГ), где требуется как системный, так и местный иммунитет. Местное введение живых вакцин более эффективно у невакцинированных хозяев, чем введение инактивированных вакцин. К сожалению, живые вакцины не могут быть использованы для лечения герпесвирусных инфекций человека из-за возможной реверсии к вирулентным формам и развития заболевания.

В вакцине без gH отсутствует ген гликопротеина H (gH), который необходим для проникновения вируса и распространения от клетки к клетке. Поэтому вакцинный штамм вируса ограничен одним инфекционным циклом. Вакцина использовалась в терапевтических целях у добровольцев с 6 или более рецидивами генитального герпеса в год. Его использование было безопасным, но не было изменений в количестве рецидивов, времени заживления или времени элиминации вируса по сравнению с плацебо [17]. В ходе клинического исследования специфических иммунных реакций на вакцину не зарегистрировано. Вакцина больше не использовалась и не тестировалась в профилактических целях.

Впоследствии было разработано несколько различных вирусов с одним циклом или вирусов с дефектом репликации в качестве кандидатов для профилактических вакцин. Первым из них, прошедшим клинические испытания, стал вирус ВПГ-2, в котором отсутствовали гены UL5 (хеликаза и примуза) и UL29 (ДНК-связывающий белок), и он был обозначен как dl5-29 или HSV529 [18, 19]. В ходе доклинических исследований было установлено, что вакцина безопасна, вызывает высокий титр нейтрализующих антител и ответы Т-клеток CD4 и CD8, защищает от острой или рецидивирующей генитальной инфекции ВПГ-2, серонегативных и неиммунных самок мышей или ВПГ-1. – инфицированные самки морских свинок после вагинального заражения модели [20]. Это снизило частоту латентной инфекции [21, 22].

В фазе I исследования штамма HSV529 было показано, что вакцина безопасна и вызывает gD-специфические и нейтрализующие реакции у участников с двойной серонегативностью. Однако, в отличие от исследований на морских свинках, у серопозитивных участников вакцина не индуцировала ответ нейтрализующих антител HSV-1 или HSV-2 [22, 23].

Вирус ВПГ-2, содержащий делецию в ICP0 (ΔNLS), обладает способностью к репликации, но чувствителен к IFN, что способствует ослаблению его фенотипа в моделях на животных [24]. ΔNLS обеспечивала большую защиту от высоких доз вакцины против ВПГ-2 по сравнению с субъединичной вакциной gD-2 у морских свинок, интравагинально зараженных ВПГ-2 (штамм MS). Он вызывал полиантигенные иммунные ответы, включая образование нейтрализующих и специфических антител против gD-2, хотя специфических коррелятов иммунной защиты выявлено не было [25].

Вакцина на основе ΔNLS была протестирована в ходе исследования безопасности фазы I на 20 серопозитивных добровольцах, инфицированных ВПГ-1 и/или ВПГ-2, с генитальным герпесом в анамнезе. Участники сами сообщили об уменьшении симптомов. Планировалось исследование фазы II, но оно было отменено, когда стало известно, что вакцина была испытана в отсутствие необходимых доклинических исследований безопасности. Кроме того, несколько участников сообщили о неблагоприятных побочных эффектах.

Инактивированные вакцины (цельные вирионные и субъединичные

Инактивированные вакцины содержат убитые микроорганизмы или их субклеточные структуры, выращенные в культуре клеток или куриных эмбрионах, химически или физически инактивированные и высушенные для стабильности при хранении. Основным механизмом инактивации является образование «поперечных связей» между нуклеиновой кислотой и белком. Недостатком инактивированных вакцин является их высокая реактогенность (высокий процент балласта, используемого для инактивации) и низкая иммуногенность (они создают только гуморальный иммунитет и не очень сильный), что требует повторных введений (бустерных иммунизаций) и/или использования адъювантов.

При разработке инактивированных вакцин пытались использовать штаммы ВПГ-1, выращенные в культуре почек кролика; позднее были разработаны инактивированные вакцины [26, 27].

В 1980-х годах в Болгарии была разработана и использована убитая формалином культурально-инактивированная вакцина. Продемонстрирован иммуномодулирующий эффект, стимуляция активности звена иммунитета Т-клеток и активности макрофагов. Эффект отмечен у 73-93% больных генитальным герпесом. Выявлен синергизм при использовании болгарской вакцины в сочетании с лазеротерапией [1].

Две субъединичные вакцины, gB/gD/MF59 и gD-2-alum/MPL, прошли клинические испытания фазы III в качестве профилактических вакцин с ограниченным успехом.

Вакцина gB/gD/MF59 оценивалась в двух плацебо-контролируемых исследованиях. В одном исследовании приняли участие 531 серонегативные партнеры серопозитивных по ВПГ-2 лиц, инфицированных ВПГ-2, а в другом — 1862 человека, обратившихся к врачам с проявлениями заболеваний, передающихся половым путем. Вакцина индуцировала высокие уровни нейтрализующих антител, но общая эффективность вакцины составила 9% (95% доверительный интервал (ДИ) от -29% до 36%) [28].

Вакцина gD-2/AS04, которая состоит из gD-2 с монофосфориллипидом А (MPL) и гидроксидом алюминия (квасцы), оценивалась в 3 различных клинических испытаниях фазы III. Первые 2 исследования были выполнены на серодискордантных парах. В один из них вошли 847 двойных серонегативных участников (268 женщин), а в другой — 1867 серопозитивных участников ВПГ-1 (710 женщин). Объединение данных обоих исследований показало, что вакцина обеспечивала защиту примерно у 70% женщин с двойным серонегативным статусом, но не у женщин или мужчин, серопозитивных к ВПГ-1, независимо от серостатуса [29].

Результаты, полученные в субпопуляциях, были подтверждены в третьем клиническом исследовании, включавшем 8323 двойных серонегативных женщины в возрасте от 18 до 30 лет с первичной конечной точкой генитального герпеса, вызванного любым серотипом. Общая эффективность вакцины против генитального герпеса составила всего 20% (95% ДИ, от 29% до 50%), но была умеренная эффективность против ВПГ-1 генитального заболевания (58%; 95% ДИ, от 12% до 80%). 30.

Так, субъединичная вакцина (gD2gB-2-MF59) оказывала кратковременное действие [28], вакцина gD-2/AS04 снижала заболеваемость у 73–74% больных ВПГ-2 и только у 38–42 % снизило число новых случаев инфицирования у серонегативных женщин [29].

Вакцина герпетическая культуральная сухая инактивированная

В Санкт-Петербурге в 1994 г была произведена культуральная герпетическая сухая инактивированная вакцина [31]. Его терапевтический эффект был продемонстрирован при комплексном лечении больных с рецидивирующими формами инфекции [32, 33].

Клиническая эффективность этой вакцины изучалась в исследовании с участием 2391 больного: у 44% был генитальный герпес, у 35% – герпес, у 21% – офтальмогерпес, кожные проявления и другие формы герпетической инфекции. Эффективность была достигнута в 85% случаев при комплексном лечении с использованием вакцины [34].

Рекомбинантные вакцины (субъединичные, пептидные, ДНК-опосредованные)

Рекомбинантная технология совершила прорыв в создании принципиально новых вакцин. Принцип создания генетически модифицированных вакцин заключается в том, что в геном живых аттенуированных вирусов, бактерий, дрожжевых или эукариотических клеток встраивается ген, кодирующий образование защитного антигена возбудителя, против которого будет направлена ​​вакцина. В качестве вакцин используют сами модифицированные микроорганизмы или образующийся при их культивировании в условиях in vitro защитный антиген. В первом случае иммунный ответ направлен не только на продукты встроенного гена, но и на носителя вектора. Во втором случае для создания векторных живых вирусных вакцин используется аттенуированный ДНК-содержащий вирус, в геном которого встраивается необходимый предклонированный ген. Вирус, переносчик переносчика, активно размножается, а продукт вставленного гена обеспечивает формирование иммунитета. Вектор может содержать несколько встроенных генов, ответственных за экспрессию соответствующих чужеродных антигенов. Были разработаны экспериментальные векторные вакцины на основе вируса коровьей оспы против ветряной оспы, гриппа А, гепатита А и В, малярии и простого герпеса. К сожалению, вакцины в основном тестируются на животных, устойчивых к большинству этих инфекций. Важно отметить, что рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и природный антиген, поэтому иммуногенность указанного продукта может быть снижена при гепатитах А и В, малярии, простом герпесе. К сожалению, вакцины преимущественно тестируются на животных, устойчивых к большинству этих инфекций. Важно отметить, что рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и природный антиген, поэтому иммуногенность указанного продукта может быть снижена при гепатитах А и В, малярии, простом герпесе. К сожалению, вакцины в основном тестируются на животных, устойчивых к большинству этих инфекций. Важно отметить, что рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и природный антиген, поэтому иммуногенность указанного продукта может быть снижена простой герпес. К сожалению, вакцины в основном тестируются на животных, устойчивых к большинству этих инфекций. Важно отметить, что рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и природный антиген, поэтому иммуногенность указанного продукта может быть снижена простой герпес. К сожалению, вакцины в основном тестируются на животных, устойчивых к большинству этих инфекций. Важно отметить, что рекомбинантный продукт не всегда имеет ту же структуру, что и природный антиген, поэтому иммуногенность указанного продукта может быть снижена.

Имеются данные о том, что с соответствующим адъювантом рекомбинантные вакцины против ВПГ индуцируют хороший гуморальный и клеточно-опосредованный иммунитет у серонегативных лиц. Эффективность лечебной иммунизации серопозитивных больных в снижении частоты рецидивов герпетической инфекции не является столь однозначной оценкой. Таким образом, завершенные исследования по тестированию рекомбинантной вакцины HSV-2 gpD у больных генитальным герпесом показали небольшой, но значимый эффект в снижении частоты рецидивов герпетической инфекции [1].

Неизвестно, отличаются ли типы иммунных ответов, необходимые для терапевтических вакцин, которые предназначены для снижения частоты и тяжести клинических рецидивов и/или бессимптомного течения, от тех, которые необходимы для профилактики. Однако, несмотря на то, что несколько вакцин продемонстрировали эффективность на моделях мышей и животных, результаты клинических испытаний оказались разочаровывающими.

С вакциной против HerpV в рандомизированном двойном слепом исследовании фазы II у большинства пациентов развился сильный цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ против ВПГ, но снижение выделения вируса было только на 17%, несмотря на снижение вирусной нагрузки на 75%. 35, 36.

Вакцину, содержащую ДНК ВПГ-2 и состоящую из gD и белка тегумента UL46, оценивали в плацебо-контролируемом исследовании фазы II с участием 261 серопозитивного здорового взрослого добровольца с историей ВПГ-2, у которых было от 4 до 9 рецидивов в год. Хотя ежегодная частота рецидивов в группе плацебо была ниже, чем в основной группе, не было обнаружено статистически значимых различий, демонстрирующих эффективность [37].

Альтернативой белкам, ДНК, живым аттенуированным вирусам или одноцикловым вакцинам является стратегия векторных вакцин. Векторные вакцины относятся к вставке антигенных генов-мишеней из одного патогена в «основу» неродственного вектора. Они оценивались, например, как стратегия профилактики ВИЧ [38].

Было проведено несколько доклинических исследований векторных вакцин для профилактики или лечения ВПГ, которые могут дать представление о будущих разработках. Например, гликопротеин B HSV-1 (gB1) был введен в вектор вируса иммунодефицита кошек (FIV) и протестирован против вагинальных инфекций HSV-1 и HSV-2 у мышей. Вакцина вызывала перекрестно-нейтрализующие антитела и клеточно-опосредованные ответы, которые защищали 100% и 75% животных от тяжелого заболевания ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно, но не от инфекции [39].

Витагерпавак

С 2003 г в Российской Федерации начат выпуск вакцины «Витагерпавак» (в мировой практике такие вакцины отсутствуют), представляющей собой лиофилизированный инактивированный антиген ВПГ 1 и 2 типов, выращенный на перевивочной клеточной линии почек зеленой мартышки. – VeroB, одобренный Всемирной организацией здравоохранения в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Лиофилизированная вакцина выпускается во флаконах по 0,3 мл, предназначенных для внутрикожного введения (1 прививочная доза – 0,2 мл). Вакцина стерильна, нетоксична, апирогенна и безопасна.

Клинические исследования по оценке эффективности и безопасности вакцины «Витагерпавак», проведенные в разные годы, изучали три основных клинических варианта течения герпетической инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2: рецидивирующий генитальный герпес, рецидивирующий лабиальный герпес, офтальмогерпес и герпес смешанные формы Проведенные клинические исследования и их результаты представлены в таблице 2. При применении вакцины выявлен иммунокоррегирующий эффект: снижение степени иммунологических нарушений с 2–3 до 1 после первой вакцинации, а также 1-й степень расстройства через 6 мес.

Вакцинация хронически инфицированных кроликов ВПГ сопровождалась усилением в 3-4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета, реакции задержки миграции лимфоцитов, при этом наблюдался высокий уровень В-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и реакции связывания комплемента) не изменились. Усиление ответов Т-клеточного иммунитета на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после однократного курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций). Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у привитых лиц показало увеличение удельной активности Т-киллерных лимфоцитов. Поэтому.

Витагерпавак применяют не ранее, чем через 5 дней после исчезновения клинических симптомов инфекции.

Таким образом, российскими учеными (начиная с исследований 1990-х годов и заканчивая исследованиями последних лет) доказана клиническая эффективность и безопасность герпетической вакцины «Витагерпавак» в предупреждении тяжести и частоты рецидивов у 63-85% больных монотонным типом рецидивов генитального герпеса, постоянно рецидивирующего орофациального герпеса и офтальмогерпеса.

Заключение

В заключение следует отметить, что среди вирусных заболеваний герпетическая инфекция занимает одно из важных мест, однако на современном этапе развития вирусологии не существует эффективного метода полной элиминации ВПГ из организма. Несмотря на достигнутые успехи в лечении простого герпеса, существующие препараты и их комплексы не позволяют добиться полной ремиссии заболевания. На сегодняшний день отсутствуют системные препараты с длительным периодом полувыведения, способные снизить вероятность «вспышек» инфекции в период супрессивной терапии. Поэтому поиск новых препаратов и методов лечения и усовершенствование существующих с применением вакцинотерапии и вакцинопрофилактики ВПГ остается актуальным.

Поэтому основной целью противогерпетической терапии является формирование адекватного иммунного ответа и снижение частоты и тяжести рецидивов, а также блокирование реактивации вируса в очагах персистенции и снижение репликации в период обострения заболевания. В связи с этим перспективным терапевтическим направлением является разработка и применение противогерпетических вакцин. Важно отметить, что при ВПГ-инфекции вакцина рассматривается не только как специфическая профилактика развития инфекции у серонегативных лиц, но и как терапевтическое воздействие для снижения тяжести и частоты рецидивов герпетической инфекции у серопозитивных лиц.

Имеются противоречивые сведения об эффективности вакцинации при рецидивирующем течении герпетической инфекции. Ряд авторов показали, что применение культуральной инактивированной полиовирусной вакцины против ВПГ способствует прекращению виремии и нормализации Т-клеточного иммунитета и, как следствие, клиническому улучшению состояния больных.

Разработанные живые вакцины обладают высокой иммуногенностью, но могут приводить к развитию заболевания у человека. Было показано, что живые вирусные вакцины со специфическими делециями в генах с известными функциями эффективны на животных моделях, но их клиническая эффективность у людей не доказана.

Инактивированные вакцины недостаточно иммуногенны, требуют введения бустерных доз и использования адъювантов, обладают высокой реактогенностью. Субъединичные вакцины обладают низкой эффективностью или кратковременным действием, а разработанная трехвалентная вакцина показала эффективность только на доклинической стадии. Рекомбинантные вакцины вызывают иммунный ответ преимущественно у серонегативных лиц, несмотря на хорошие результаты в исследованиях на животных, их клинический эффект был недостаточным.

Разработанная в нашей стране сухая инактивированная герпетическая культуральная вакцина показала эффективность у больных генитальным, лабиальным и офтальмогерпесом. Вакцина «Витагерпавак» (лиофилизированный инактивированный антиген ВПГ 1 и 2 типов) производится в Российской Федерации и не имеет аналогов за рубежом. Более 10 сравнительных клинических исследований показали высокий профиль безопасности и эффективности у 60-85% больных хроническим рецидивирующим лабиальным герпесом, рецидивирующим герпетическим стоматитом, генитальным герпесом с монотонным типом рецидивирования, а также с заболеваниями глаз герпетической этиологии. Перспективным направлением в лечении герпесвирусных инфекций является разработка усовершенствованных схем лечения с использованием вакцин, рекомбинантных интерферонов и пробиотиков.

Редакция выражает благодарность ООО «ФИРМА «ВИТАФАРМА» за помощь в техническом редактировании данного издания.

1. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. 2-е изд., перераб и доп. СПб.: СпецЛит; 2013. [Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. 2-е изд. СПб.: СпецЛит; 2013 (на русск языке.)].2. Xu X., Zhang Y., Li Q. Характеристики вируса простого герпеса и его патогенез предполагают стратегию разработки вакцины. Преподобный Мед Вирол. 2019;29(4):e2054. DOI: 10.1002/rmv.2054.3. Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Герпесвирусная инфекция. Рекомендации для врачей. Санкт-Петербург; 2006. [Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Герпесвирусная инфекция. Рекомендации для врачей. СПб.; 2006 (на русск языке.)].4. Исаков Д. В., Исаков В. А. Простой и опоясывающий герпес (клиника, лечение и профилактика). Руководство для врачей, изд. Исакова В. А. СПб.: СпецЛит; 2021. [Исаков Д. В., Исаков В. А. Простой и опоясывающий герпес (клиника, лечение и профилактика). Руководство для врачей, Исаков. В. А., изд. СПб.: СпецЛит; 2021 (на русск языке.)].5. Макаллистер С. В., Шляйсс М. Р. Перспективы и перспективы разработки вакцины против инфекций, вызванных вирусом простого герпеса. Эксперт Rev Вакцины. 2014;13(11):1349–1360. DOI: 10.1586/14760584.2014.932694.6. Каспаров А. А., Воробьева О. К., Каспарова Е. А. Современные аспекты лечения офтальмологического герпеса. Вестник Российской академии медицинских наук. 2003 г.; 2:44–49. [Каспаров А. А., Воробьева О. К., Каспарова Е. А. Современные аспекты лечения офтальмогерпеса. Вестник Российской академии медицинских наук. 2003;2:44–49 (на русск яз.)].7. Боковой А. Г., Таратин М. Е. Лечение герпесвирусных инфекций у детей. Учебник для студентов медицинских вузов, ординаторов и врачей. Москва: МАКС Пресс; 2008. [Боковой А. Г., Таратин М. Е. Лечение герпесвирусных инфекций у детей. Учебник для студентов медицинских вузов, ординаторов и врачей. М.: МАКС Пресс; 2008 (на русск языке.)].8. Piret J., Boivin G. Устойчивость к противовирусным препаратам при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и ветряной оспы: диагностика и лечение. Curr Opin Infect Dis. 2016;29(6):654–662. DOI: 10.1097/QCO.0000000000000288.9. Дуан Р., де Врис Р. Д., Остерхаус А. Д и соавт. Резистентный к ацикловиру роговичный ВПГ-1 изолируется от пациентов с герпетическим кератитом. J Инфекции Дис. 2008;198(5):659–663. DOI: 10.1086/590668.10. Солдатова Е. Ю., Мелехина Е. В., Горелов А. В. Герпесвирусная инфекция у больных ювенильным артритом. Эпидемиология и инфекционные болезни. Текущие проблемы. 2017; 1:46–53. [Солдатова Е. Ю., Мелохина Е. В., Горелов А. В. Герпесвирусная инфекция у больных ювенильным артритом. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017; 1:46–53 (на русск языке.)].11. Солдатова Е. Ю., Горелов А. В., Мелехина Е. В., Жолобова Е. С. Клинические особенности герпесвирусной инфекции у детей с инфекционными заболеваниями ювенильного ревматоидного артрита. 2016;14(S1):264–265. [Солдатова Е. Ю., Горелов А. В., Мелехина Е. В., Жолобова Е. С. Клинические особенности герпесвирусной инфекции у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Болезненные инфекции. 2016;14(S1):264–265 (на русск яз.)].12. Соломай Т. В., Семененко Т. А., Филатов Н. Н. Вирус Эпштейна-Барр: разработка вакцины. Иммунология. 2020;41(4):381–390. [Со]ломай Т. В., Семененко Т. А., Филатов Н. Н. Вирус Эпштейна-Барра: разработка вакцины. Иммунология. 2020;41(4):381–390. 10.33029/0206-4952-2020-41-3-381-390.13. Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А. Вакцины как средства специфической иммунокоррекции при герпетических инфекциях. Вопросы вирусологии. 2014;5(1):5–11. [Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А и соавт. Вакцины как средства специфической иммунокоррекции при герпесных инфекциях. Задайте вопрос вирусологии. 2014;5(1):5–11 (на русск яз.)].14. Бархалева О. А., Воробьева М. С., Хорошева Т. В. Сравнительные клинические испытания отечественных терапевтических вакцин против вируса простого герпеса. Эпидемиология и вакцинация. 2006;2(27):38–41. [Бархалева О. А., Воробьева М. С., Хорошева Т. В и др. сравнительные клинические испытания отечественных терапевтических вакцин против вируса простого герпеса. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006;2(27):38–41 (на русском языке.)].15. Roberts CM, Pfister JR, Spear SJ Увеличение доли вируса простого герпеса типа 1 как причины инфекции генитального герпеса у студентов. Секс Трансм Дис. 2003;30(10):797–800. DOI: 10.1097/01.OLQ.0000092387.58746.C7.16. Ашнер С. Б., Герольд BC. Альфагерпесвирусные вакцины. Текущие вопросы Молекулярная биология, 2021;41:469–508. DOI: 10.21775/cimb.041.469.17. Де Брюйн Г., Варгас-Кортез М., Уоррен Т и др. сандомизированное контролируемое исследование вакцины против вируса простого герпеса с дефектом репликации (делеция gH) для лечения рецидивирующего генитального герпеса среди иммунокомпетентных субъектов. 2006;24(7):914–920. DOI: 10.1016/j. vaccine.2005.08.088.18. Da Costa X, Kramer MF, Zhu J et al. Конструирование, фенотипический анализ и иммуногенность мутанта с двойной делецией UL5/UL29 вируса простого герпеса 2. J Virol. 2000;74(17):7963–7971. DOI: 10.1128/jvi.74.17.7963-7971.2000.19. Da Costa X., Morrison LA, Knipe DM. Сравнение различных форм мутантных вирусов с дефектом репликации простого герпеса в качестве вакцин на мышиной модели генитальной инфекции HSV-2. Вирусология. 2001;288(2):256–263. DOI: 10.1006/viro.2001.1094.20. Hoshino Y, Pesnicak L, Dowdell KC et al. Сравнение иммуногенности и защитной эффективности кандидатов на вакцины против генитального герпеса против вируса простого герпеса 2 dl5–29 и dl5–29–41L у мышей и морских свинок вакцина. 2008;26(32):4034–4040. DOI: 10.1016/j. vaccine.2008.05.022.21. Hoshino Y, Dalai SK, Wang K et al. Сравнительная эффективность и иммуногенность рекомбинантных дефектных по репликации гликопротеинов и ДНК-вакцин против вируса простого герпеса 2 типа у мышей и морских свинок. JVirol. 2005;79(1):410–418. DOI: 10.1128/ОВИ.79.1.410-418.2005.22. Dropulic LK, Oestreich MC, Pietz HL et al. Вакцина против вируса простого герпеса (ВПГ)-2, дефектного по репликации, HSV529, безопасна и хорошо переносится взрослыми с инфекцией ВПГ или без нее и индуцирует значительный HSV-2-специфический ответ антител у HSV-серонегативных лиц. Открытый форум по инфекционным заболеваниям. 2017;4:S415–S416. DOI: 10.1093/ofid/ofx163.1041.23. Dropulic LK, Oestreich MC, Pietz HL et al. Фаза 1, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование вакцины против вируса простого герпеса (ВПГ) типа 2 с дефектом репликации, HSV529, у взрослых с инфекцией ВПГ или без нее. J Инфекции Дис. 2019;220(6):990–1000. DOI: 10.1093/infdis/jiz225.24. Halford WP, ​​Püschel R., Rakowski B. Вирус простого герпеса 2 Мутантные вирусы ICPo являются авирулентными и иммуногенными: последствия для вакцины против генитального герпеса. ПЛЮС ОДИН. 2010;5(8):e12251. DOI: 10.1371/journal. pone.0012251.25. Halford WP, ​​Puschel R, Gershburg E et al. Живой аттенуированный вирус HSV-2 ICPo обеспечивает в 10–100 раз большую защиту от генитального герпеса, чем вакцина с гликопротеиновой D-субъединицей. ПЛЮС ОДИН. 2011;6(3):e17748. DOI: 10.1371/journal. pone.0017748.26. Китагава К. Терапия простого герпеса с помощью инактивированного нагреванием вируса Herpes hominis типа 1 и типа 2. Z Hautкр. 1973; 48 (13): 533–535.27 Дундаров С., Андонов П., Бакалов Б и др. сммунотерапия инактивированными поливалентными герпетическими вакцинами. Стенд биологического развития. 1982; 52: 351–358.28. Кори Л., Лангенберг А. Г., Эшли Р и др. секомбинантная гликопротеиновая вакцина для профилактики генитальной инфекции ВПГ-2: два рандомизированных контролируемых испытания. Исследовательская группа по вакцине против ВПГ Chiron. ДЖАМА. 1999;282(4):331–340. DOI: 10.1001/jama.282.4.331.29. Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL et al. Адъювантная вакцина с гликопротеином D для профилактики генитального герпеса. N Engl J Med., 2002;347(21):1652–1661. DOI: 10.1056/NEJMoa011915.30. Белше Р. Б., Леоне П. А., Бернштейн Д. И и соавт. Эффективность является результатом испытания вакцины против простого герпеса. N Engl J Med., 2012;366(1):34–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1103151.31. Турова Е. П., Шитикова Г. С. Применение вакцины для лечения больных рецидивирующими герпесвирусными инфекционными заболеваниями. 2014;12(3):87–90. [Турова Е. П., Шитикова Г. С. Применение вакцины для лечения больных рецидивирующей герпесвирусной инфекцией. Болезненные инфекции. 2014;12(3):87–90.)].32. Шитикова Г. С., Абросимова Ю. Ю., Жунко О. В., Потапчук М. В. Герповакс: десять лет производства и применения в практике здравоохранения. Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания ФГУП «НПО Микроген» филиала «Иммунопрепарат» Минздрава и ГНИ РФ. МЕТР.; 2005: 213–215. [Шитикова Г. С., Абросимова Ю. Ю., Жунко О. В., Потапчук М. В. Герповакс: десять лет производства и применения в медицинской практике. Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО Микроген» МЗ и ГНИФ. МЕТР.; 2005: 213–215 (на русском языке.)].33. Шитикова Г. С., Петровский С. В., Абросимова Ю. Ю. Применение герпетической вакцины для лечения и профилактики рецидивов герпетической инфекции. Лабораторная диагностика. 2012;3(7). [Шитикова Г. С., Петровский С. В., Абросимова Ю. Ю. Применение герпетической вакцины для лечения и профилактики рецидивов герпетической инфекции. Лабораторная диагностика. 2012;3(7.)].34. Шитикова Г. С., Абросимова Ю. Ю., Андрианова Л. В. Применение вакцины для лечения больных рецидивирующей герпесвирусной инфекцией. Материалы III научной конференции и междисциплинарных практических занятий «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: диагностика и клинико-лабораторная терапия». МЕТР.; 2010: 83–84. [Шитикова Г. С., Абросимова Ю. Ю., Андрианова Л. В. Применение вакцины для лечения больных рецидивирующей герпесвирусной инфекцией. Материалы III междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: диагностика и клинико-лабораторная терапия». МЕТР.; 2010: 83–84 (на русск яз.)].35. Уолд А., Кёлле Д. М., Файф К и соавт. Безопасность и иммуногенность длинных пептидов ВПГ-2 в комплексе с rhHsc70 у лиц, серопозитивных к ВПГ-2 вакцина. 2011;29(47):8520–8529. DOI: 10.1016/j. vaccine.2011.09.046.36. Cohen JI Вакцинация для уменьшения реактивации вируса простого герпеса типа 2. J Infect Dis. 2017;215(6):844–846. DOI: 10.1093/infdis/jix006.37. Vical сообщает, что фаза 2 испытаний терапевтической вакцины против ВПГ-2 не достигла первичной конечной точки. (Электронный ресурс). URL: https://www. globenewswire. com/news-release/2018/06/11/1519433/0/en/Vical-Reports-Phase-2-Trial-of-HSV-2-Therapeutic-Vaccine-Did – Not-Meet-Primary-Endpoint. html (дата обращения: 20.10.2021).38. Дрейпер С. Дж., Хини Дж. Л. Вирусы как вакцинные векторы для инфекционных заболеваний и рака. Nat Rev Microbiol. 2009;8(1):62–73. DOI: 10.1038/nrmicro2240.39. Чиуппези Ф., Ваннуччи Л., Де Лука А и другие. Вакцина с гликопротеином В вируса простого герпеса 1 (ВПГ-1) на основе лентивирусного вектора обеспечивает перекрестную защиту от генитальных инфекций ВПГ-1 и ВПГ-2. JVirol. 2012;86(12):6563–6574. DOI: 10.1128/ОВИ.00302-12.40. Акулич Н. Ф. Опыт и схемы клинического применения герпетической вакцины в профилактике рецидивирующей герпетической инфекции. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 1999 г.; 1: 131–135. [Акулич Н. Ф. Опыт и схемы клинического применения герпетической вакцины в профилактике рецидивирующей герпетической инфекции. Иммунопатология, аллергология, инфекции. 1999 г.; 1:131–135 (на русском языке.)].41. Нуржанова С. К. Способ лечения рецидивирующего хронического герпетического стоматита с использованием отечественной герпетической вакцины. Вестник АГИУВ. 2010;3–4(11–12):82–83. [Нуржанова С. К. Способ лечения хронического рецидивирующего герпетического стоматита с использованием отечественной герпетической вакцины. Вестник АГИУВ. 2010;3–4(11–12):82–83 (на русск яз.)].42. Спиридонов В. Е., Федорович Е. И., Саларев В. В. Применение Панавира в лечении больных ИППП. Достижения фундаментальной медицины, клиники и фармации. Материалы 67-й научной сессии сотрудников университета. Витебск: ВГМУ; 2012. [Спиридонов В. Е., Федорович Е. И., Саларев В. В. Применение Панавира в лечении больных ИППП. Достижения фундаментальной медицины, клиники и фармации. Материалы 67-й научной сессии сотрудников университета. Витебск: ВГМУ; 2012 (на русск языке.)].43. Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А. Вакцинация как средство иммунокоррекции при герпетических инфекциях. Медицина и образование в Сибири. 2013;5:4. [Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А и соавт. Вакцина как средство иммунокоррекции при герпесных инфекциях. Медицина и образование в Сибири. 2013;5:4 (на русск языке.)].44. Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А. Эффективность поливакцины Витагерпавак и иммуномодулятора Гиаферон в противорецидивной терапии генитального герпеса. Терра Медика. 2013;3(73):12–18. [Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А и соавт. Эффективность применения поливакцины Витагерпавак и иммуномодулятора Гиаферон в противорецидивной терапии генитального герпеса. Терра Медика. 2013;3(73):12–18 (на русск яз.)].45. Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Исаков Д. В. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивов эффективной фармакотерапии. Дерматовенерология и косметология. 2013;40:6–13. [Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Исаков Д. В. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидива. Эффективная фармакотерапия. Дерматовенерология и косметика. 2013; 40:6–13 (на русск яз.)].46. ​​Исаков В. А., Исаков Д. В., Ермоленко Д. К. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики рецидивов простого герпеса. Современная медицина. 2019;3(15):45–48. [Исаков В. А., Исаков Д. В., Ермоленко Д. К. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики рецидивов простого герпеса. Современная Медицина. 2019;3(15):45–48.)].47. Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А. Иммуномодуляторы и специфические инактивированные вакцины как средства экстренной профилактики острых вирусных инфекций и профилактики рецидивов хронических вирусных заболеваний. Иммунология. 2015;36(2):95–98. [Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М., Лазаренко А. А и соавт. Иммуномодуляторы и специфические инактивированные вакцины как средства экстренной профилактики острых вирусных инфекций и профилактики рецидивов хронических вирусных заболеваний. Иммунология. 2015;36(2):95–98.)].48. Алимбарова Л. М., Львов Н. Д., Мезенцева М. В. Эффективность герпесполиовакцины в лечении часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Современная медицина. 2018;3(11):26–32. [Алимбарова Л. М., Львов Н. Д., Мезенцева М. В. Эффективность герпесполиовакцины в лечении часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Современная Медицина. 2018;3(11):26–32 (на русск яз.)].49. Каспаров А. А. Офтальмогерпес. М.: Медицина; 1994. [Каспаров А. А. Herpes ophthalmicus. М.: Медицин; 1994 (на русск языке.)].50. Каспарова Е. А., Каспарова Е. А., Марченко Н. Р. Диагностика, лечение и профилактика рецидивирующих герпетических эрозий роговицы. Современные технологии в офтальмологии. 2020;4(35):69–70. DOI: https://doi. org/10.25276/2312-4911-2020-4-69-70. [Каспарова Евг. А., Каспарова Е. А., Марченко Н. Р и соавт. Диагностика, лечение и профилактика рецидивирующих герпетических эрозий роговицы. Современные технологии в офтальмологии. 2020;4(35):69-70. DOI: https://doi. org/10.25276/2312-4911-2020-4-69-70.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4