Антагонисты опиоидных рецепторов

Опиоиды, их аналоги и антагонисты

К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч algos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью уменьшать или устранять ощущение боли.

Анальгезирующее действие проявляют вещества, имеющие различное химическое строение и осуществляемое по различным механизмам. Современные обезболивающие делятся на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, обладающие, как правило, сильным обезболивающим действием, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие привыкания (наркомании). Ненаркотические обезболивающие действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости – наркомании.

Опиоидам свойственна выраженная анальгетическая активность, что позволяет использовать их в качестве высокоэффективных анальгетиков в различных областях медицины, особенно при травмах, хирургических вмешательствах, ранах и др., а также при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, и т. д.). Оказывая особое влияние на центральную нервную систему, опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным его недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.

К этой группе анальгетиков относятся природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получают по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов ее структуры или ее упрощением. Вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон), также были получены путем химической модификации молекулы морфина).

В зависимости от выраженности обезболивающего действия и побочных эффектов препараты отличаются друг от друга, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химических свойств и, следовательно, с взаимодействием с рецепторами, участвующими в осуществлении их фармакологического действия.

Открытие в 1970-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов, энкефалинов и эндорфинов, сыграло важную роль в понимании нейрохимических механизмов действия опиатов. Опиоидные рецепторы сосредоточены преимущественно в центральной нервной системе, но встречаются и в периферических органах и тканях. В головном мозге опиоидные рецепторы находятся преимущественно в структурах, непосредственно связанных с передачей и кодированием болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2-(каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), обладающие различной функциональное значение.

В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидные препараты делят на:

агонисты (активируют все виды рецепторов) – морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

– частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) – бупренорфин;

– агонисты-антагонисты (активируют каппа – и сигма-рецепторы и блокируют мю – и дельта-опиатные рецепторы) – пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и не применяется как анальгетик);

антагонисты (блокируют все виды опиатных рецепторов) – налоксон, налтрексон.

В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы в кору головного мозга.

В медицинской практике используются различные опиоиды. Кроме морфина созданы его пролонгированные лекарственные формы. Из этой группы также получено значительное количество высокоактивных синтетических анальгетиков (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «аддиктивного потенциала» (способности вызывать привыкание).

При интоксикации или передозировке наркотическими анальгетиками применяют антагонисты, блокирующие все виды опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон).

Опиоидные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов

Обезболивание является одной из важнейших задач в работе врача, так как боль является основной причиной страданий и привлекательностью больного для врачей. Так, по оценкам ВОЗ, 90% всех заболеваний связаны с болью, а пациенты с хронической болью в пять раз чаще обращаются за медицинской помощью, чем остальное население.

Боль – особое ощущение, служащее сигналом о повреждении тканей или угрозе такого повреждения, вызывающее дисфункцию организма, физические страдания, негативные эмоциональные переживания. Различают физиологическую и патологическую боль. Физиологическая боль (как правило, острая) выполняет сигнальную функцию, предупреждает организм об опасности и предохраняет его от возможных чрезмерных повреждений. В этом смысле боль можно охарактеризовать как необходимую физиологическую потребность, позволяющую уйти от травматического воздействия и/или значительно уменьшить его действие. Эта боль обычно относительно непродолжительна и проходит после восстановления поврежденной ткани или устранения причины боли. Патологическая (чаще хроническая) боль развивается под влиянием факторов

Патологическая боль, вызывающая целый комплекс дезадаптационных реакций в организме, приводит к регионарным и системным нарушениям микроциркуляции, является причиной вторичных иммуносупрессивных состояний и других изменений. Хроническая боль, длительная или постоянная, чаще всего сопровождает хронические воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, остеоартроз) или онкологические заболевания, а также проявляется при невропатиях. Особенности механизмов, лежащих в основе хронической боли, изучены недостаточно, и лечение хронического болевого синдрома представляет собой более сложную задачу для клинициста [1,2].

Как острую, так и хроническую боль можно разделить на три основные категории в зависимости от их происхождения: ноцицептивную, невропатическую и психосоматическую. Ноцицептивная боль возникает при повреждении тканей (переломы, сдавление, растяжение, разрывы, ожоги) и обусловлена ​​возбуждением соматических или висцеральных болевых рецепторов (ноцицепторов). Нейропатическая боль связана с повреждением или дисфункцией нервной системы. Эта, в свою очередь, подразделяется на периферическую невропатическую боль (связанную с анатомическим, химическим или метаболическим поражением периферических нервов) и центральную невропатическую боль (при патофизиологических изменениях в ЦНС, например, «фантомную» боль). Психогенная боль обусловлена ​​психопатологией с проявлениями соматической боли (депрессия, тревога, стресс и др.). Часто включая рак.

Кроме того, боль может различаться по интенсивности (от легкой и умеренной до мучительной), по продолжительности (острая и хроническая), по характеру (жгучая, колющая, режущая, пульсирующая и др.), по локализации (боль в животе, кардиалгия, люмбалгия).), головная боль, мышечная и суставная боль и др).

Особенности течения того или иного болевого синдрома могут существенно повлиять на тактику его терапии [1,3]. И чем шире выбор обезболивающих, тем более гибкой может быть тактика лечения.

Безусловно, врач всегда должен стремиться к устранению первопричины болей. Однако сама боль требует активной терапии, особенно в острых и тяжелых случаях. В современной клинической практике профилактика и лечение боли в основном достигается с помощью анальгетиков. Среди них наибольшее распространение получили неопиоидные анальгетики, представленные нестероидными противовоспалительными средствами. Однако эти препараты эффективны только при легкой и умеренной боли, за возможным исключением инъекционных форм лорноксикама, кеторолака и диклофенака, которые считаются более активными.

Наиболее эффективными анальгетиками остаются опиоиды (алкалоиды опия) и их синтетические аналоги, опиоидные анальгетики. Более интенсивную и острую боль, провоцирующую шоковые реакции, или умеренную, но хроническую изнурительную боль можно купировать в основном опиоидными анальгетиками. В острых случаях альтернативой им в острых случаях могут служить только общие анестетики (закись азота, кетамин) и, в некоторых ситуациях, клонидин или местные анестетики. В амбулаторной практике основной причиной страданий больных является хронический болевой синдром при неизлечимых онкологических заболеваниях. В этой ситуации опиоиды являются абсолютно безальтернативным средством терапии.

Наибольшее достижение фармакологии анальгетиков 70-80-х гг. ХХ век был открытием опиатных рецепторов, демонстрацией их гетерогенности, расшифровкой молекулярной структуры и эффекторных механизмов, открытием эндогенных лигандов – опиоидных пептидов, из которых наиболее знакомы энкефалины, эндорфины и динорфины. Сформулировано понятие антиноцицептивной системы. Это означает, что болевые импульсы вызывают одновременное возбуждение нескольких структур головного мозга, которые тормозят дальнейшую передачу болевых импульсов. Основными структурами антиноцицептивной системы являются околоводопроводное серое вещество среднего мозга, большое ядро ​​шва, ядра гигантских и парагигантских клеток ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны нейронов этих ядер направляются вниз по дорсолатеральному канатику спинного мозга, оканчиваясь в поверхностных слоях нейронов задних рогов. Эти нисходящие волокна, соприкасаясь с нейронами задних рогов спинного мозга, выделяют серотонин, норадреналин и ГАМК.

Многие из них модулируют ноцицептивные импульсы, высвобождая энкефалины или другие опиоидные пептиды, возбуждающие опиоидные рецепторы [1-3].

Опиоидные рецепторы находятся в периферических участках афферентных болевых С-волокон, они имеются на концах С-волокон в задних рогах спинного мозга, в расположенных здесь нейронах желатинозного вещества и дополнительно в структурах головного мозга которые участвуют в передаче и восприятии болевых сигналов. Существует три основных типа опиатных рецепторов: m (мю), k (каппа) и d (дельта), которые принадлежат к семейству серпентиновых рецепторов, связанных с белком G. Эти основные типы опиатных рецепторов также подразделяются на подтипы (m1, m2, k1, k2, k3), которые могут различаться не только по строению, но и по опосредованным ими реакциям. Создание высокоселективных препаратов может быть очень полезным, например, селективный агонист m1-рецепторов может вызывать анальгезию без угнетения дыхания (осуществляется через m2-рецепторы). Большинство опиатных анальгетиков обладают выраженным обезболивающим эффектом за счет сродства и агонизма (миметического действия) по отношению к м-рецепторам. Некоторые из используемых синтетических опиоидов обладают обезболивающим действием за счет преимущественного возбуждения k-опиоидных рецепторов [1,4,5].

Недавно были обнаружены так называемые «сиротские рецепторы» (опиатоподобные рецепторы — OPR). Эти рецепторы имеют более низкое сродство к морфину, чем другие типы опиатных рецепторов, эндогенный лиганд для них пока не найден, а перспективы использования агонистов или антагонистов неизвестны. В таблице 1 приведены эффекты, опосредованные основными типами опиатных рецепторов.

Таблица 1. Характеристика основных типов опиоидных рецепторов

Тип опиоидного рецептора м г к ОПР* Эндогенные лиганды β-эндорфин, эндоморфины, энкефалины Энкефалины, β-эндорфин Динорфин А, Динорфин В — Экзогенные лиганды Морфин, фентанил, бупренорфин, буторфанол, налбуфин Буторфанол, налбуфин, морфин Пентазоцин, буторфанол, налбуфин Морфин (меньшее сродство, чем к другим рецепторам) Антагонисты Налоксон Налоксон, Алтриндол Налоксон, бупренорфин — Эффекты агониста Аналгезия, эйфория, зависимость, седативный эффект, сужение зрачков, угнетение дыхания, кашель, запор, брадикардия Умеренная анальгезия, дисфория, галлюцинации, мидриаз, стимуляция дыхания, тахикардия Анальгезия, седативный эффект, эйфория, зависимость (менее, чем μ-агонисты), миоз, дисфория, угнетение дыхания, диурез —

Терапия хронического болевого синдрома

Профессиональное лечение хронической боли должно основываться на известном ступенчатом подходе, рекомендованном ВОЗ и Минздравсоцразвития РФ [6]. Эта схема предполагает постепенное усиление анальгезии по мере усиления боли и развития толерантности. Он начинается с одного неопиоидного анальгетика или НПВП и заканчивается сильными опиоидами в сочетании с адъювантными (вспомогательными) препаратами. Пример такой схемы приведен в таблице 2.

Таблица 2. Лестница боли (рекомендации по постепенному увеличению фармакологической анальгезии у пациентов с терминальной стадией хронического болевого синдрома).

1-й шаг ненаркотический анальгетик (с возможным добавлением адъювантов – вспомогательных средств 1) Если боль продолжается или усиливается 2 этап слабый опиоид 2 (с возможным добавлением адъювантов) Если боль продолжается или усиливается 3-й шаг слабый опиоид + ненаркотический анальгетик (с возможным добавлением адъювантов) Если боль продолжается или усиливается 4-й шаг сильнодействующий опиоид 3 (с возможным добавлением адъювантов) Если боль продолжается или усиливается 5-й шаг сильнодействующий опиоид + ненаркотический анальгетик (с возможным добавлением адъювантов)

Таким образом, опиаты и опиоиды — наркотики, занимающие последнюю ступень «лестницы боли». Несмотря на побочные эффекты, которые они вызывают, в настоящее время они абсолютно бесспорны для лечения хронической боли. В основном это относится к контингенту больных неизлечимым раком, у которых регулярно используются опиоиды. Создание новых, более безопасных лекарственных форм этой группы препаратов может позволить в будущем использовать их при неонкологической боли: тяжелой артралгии или невропатической боли.

Фармакодинамика опиатных анальгетиков

Анальгетический эффект морфина и других опиатных анальгетиков обусловлен их взаимодействием с различными типами опиатных рецепторов, но преимущественно с м-рецепторами. Возбуждение периферических опиоидных рецепторов предотвращает или снижает активацию ноцицепторов и первичных афферентов алгогенными факторами. В ЦНС активация опиоидных рецепторов вызывает подавление передачи болевого сигнала на сегментарном (торможение афферентного входа) и надсегментарном (нарушение передачи болевого сигнала в ядрах таламуса) уровнях, а также стимулирует эндогенную антиноцицептивную систему и тем самым усиливает нисходящий тормозной контроль ввода боли. Кроме того, на уровне лимбической системы

Седативные и снотворные эффекты часто сопровождают действие морфина и зависят от дозы. Сон, который легко прерывается любым раздражителем, чаще встречается у молодых, чем у пожилых людей; изменяется соотношение быстрой и медленной фаз сна. Однако этот эффект очень полезен (и более выражен) при нарушениях сна, вызванных болью. Седативный эффект, помутнение сознания могут сопровождаться нарушением интеллектуальной деятельности.

Амнезии мало или нет. Морфин потенцирует действие других веществ, угнетающих ЦНС: общих анестетиков, нейролептиков, транквилизаторов, седативных средств, алкоголя.

Дыхательная депрессия. Под действием морфина происходит дозозависимое снижение частоты и глубины дыхания. При острых отравлениях сначала наблюдается периодическое дыхание (дыхание Чейна-Стокса), а затем полная остановка дыхания, что и является основной причиной смерти при острых отравлениях. Наряду с угнетением дыхания угнетается кашлевой рефлекс. Респираторный эффект развивается в результате прямого угнетающего действия морфина на нейроны дыхательного центра. При этом снижается чувствительность этих нейронов к возбуждающему действию повышенного уровня углекислого газа в крови (РаСО2) и рефлекторным воздействиям. В этих условиях различные внешние раздражители могут на некоторое время стимулировать дыхательный центр. При отсутствии таких раздражителей, как во время сна, сильно усиливается угнетающее дыхание действие морфина.

Угнетение дыхания более выражено у детей (особенно младше 3 лет) и пожилых людей в связи с большей проходимостью ГЭБ. Препарат проникает через плацентарный барьер и может вызвать асфиксию у новорожденного, поэтому его не применяют для купирования родовой боли. Хуже других больные хронической обструктивной болезнью легких переносят морфин, так как препарат способствует повышению тонуса бронхов. Респираторный эффект морфина потенцируется нейролептиками, снотворными и седативными средствами, а также алкоголем. Для восстановления деятельности дыхательного центра при острой морфиновой интоксикации в качестве антагониста рекомендуется использовать налоксон.

Ригидность скелетных мышц, вызванная действием морфина на спинальном уровне, приводит, в том числе, к снижению эффективности дыхательной мускулатуры, что еще больше ухудшает легочную вентиляцию. Эффект более выражен при быстром внутривенном введении больших доз фентанила и его производных (суфентанил и др.).

Миоз, развивающийся под действием морфина, связан с возбуждающим действием на центр глазодвигательного нерва. Он реализуется с участием холинергических механизмов, поэтому блокируется не только налоксоном, но и атропином. Это очень важный диагностический признак интоксикации морфином и другими опиатами (за исключением промедола), поскольку толерантность к этому действию не развивается или развивается очень медленно, а миоз будет наблюдаться даже у наркоманов, толерантных к высоким дозам наркотиков.

Тошнота и рвота связаны с активирующим действием морфина на хеморецепторную триггерную зону рвотного центра. Как уже было сказано, толерантность к этим эффектам обычно развивается быстро и исчезает со временем или при правильном подборе дозы. Но иногда требуется назначение противорвотных средств в первые 1-2 недели лечения.

Толерантность, или привыкание, проявляется прогрессирующим снижением фармакологических эффектов морфина при длительном применении препарата. Эффект зависит от дозы. При высоких дозах толерантность может развиться довольно быстро, особенно при внутривенном введении, а также у безболевых лиц, и может диктовать необходимость увеличения доз на один-два порядка. Но у больных с хроническим болевым синдромом он развивается медленнее. Степень толерантности в отношении различных эффектов морфина не одинакова. Формируется выраженная толерантность в отношении обезболивания, эйфории, седации, тошноты и рвоты, угнетения дыхания. Минимальная толерантность развивается к миозу и запорам.

Следует отметить, что толерантность к эйфорическим и респираторным эффектам морфина быстро снижается в течение нескольких дней после отмены препарата, тогда как устойчивость к рвотному эффекту сохраняется в течение нескольких месяцев. Формирование толерантности к морфину часто сопровождается развитием перекрестной толерантности к другим опиоидным агонистам (но не антагонистам).

Симптомы эйфории и зависимости, обычно связанные с употреблением морфина, особенно при внутривенном введении, являются взаимосвязанными эффектами.

Эйфория, как приятное ощущение счастья, равнодушия к окружающему, исчезновение страха и тревоги, порождает стремление к повторному приему наркотика, то есть формирует психологическую зависимость, являющуюся первой стадией наркомании. На этом этапе отмена препарата приводит только к развитию негативных эмоциональных переживаний. При продолжительном употреблении морфина развивается физическая зависимость или привыкание. Наркомания – это модель поведения, формируемая постоянным или периодически возникающим желанием найти и принять наркотик, которая характеризуется компульсивным характером (трудноконтролируемым). Зависимость гораздо реже развивается у больных, страдающих от боли, чем у здоровых лиц, употребляющих морфин в немедицинских целях.

Характерным проявлением физической зависимости является синдром отмены опиатов (абстинентный синдром). Проявляется тем, что при невозможности получить очередную дозу морфина или другого наркотического средства у человека появляется возбуждение, тревога, тревога и враждебность, бессонница, зевота, озноб, слезотечение и насморк, пилоэрекция («мурашки по коже») , мышечная боль, мидриаз, рвота и диарея, тахикардия и другие симптомы. При необходимости отмены препарата постепенное снижение дозы морфина (например, на 20% в сутки) значительно снижает риск синдрома отмены у больного [2].

Следует отметить, что в случае болей, вызванных неоперабельными злокачественными новообразованиями и другими терминальными состояниями, следует отбросить все опасения по поводу развития зависимости и обеспечить больному качественное обезболивание. Во избежание проблем, связанных с развитием толерантности у таких больных, используют рекомендованные ВОЗ схемы постепенного повышения фармакологической анальгезии.

К периферическим эффектам морфина относится спазматический эффект. Морфин повышает тонус многих гладкомышечных органов, прежде всего за счет взаимодействия с периферическими опиатными рецепторами. Усиление (растормаживание) парасимпатических влияний также играет роль в развитии эффекта. В результате повышается тонус кишечника и кишечных сфинктеров, замедляется их перистальтика, замедляется транзит пищевого химуса и, следовательно, увеличивается степень всасывания воды. Нередко в результате развивается запор (обстипация). Развитию запоров способствует общая слабость и низкая двигательная активность больного. При необходимости этим больным назначают слабительные средства. Морфин повышает тонус желчных протоков и сфинктера Одди, прерывая поступление желчи и панкреатического сока в кишечник. Препарат также повышает тонус мочеточников и сфинктера мочевого пузыря, затрудняя мочеиспускание. Учитывая спазматическое действие морфина, препарат не назначают для купирования спастических («коликовых») болей и не применяют в сочетании со спазмолитиками (папаверином, дротаверином, атропином). Альтернативой морфину при спастических болях может быть омнопон, содержащий в своем составе папаверин, или промедол, обладающий самостоятельным миотропным спазмолитическим действием. Учитывая спазматическое действие морфина, препарат не назначают для купирования спастических («коликовых») болей и не применяют в сочетании со спазмолитиками (папаверином, дротаверином, атропином). Альтернативой морфину при спастических болях может быть омнопон, содержащий в своем составе папаверин, или промедол, обладающий самостоятельным миотропным спазмолитическим действием. Учитывая спазматическое действие морфина, препарат не назначают для купирования спастических («коликовых») болей и не применяют в сочетании со спазмолитиками (папаверином, дротаверином, атропином). Альтернативой морфину при спастических болях может быть омнопон, содержащий в своем составе папаверин, или промедол, обладающий самостоятельным миотропным спазмолитическим действием.

Фармаконетика опиатных анальгетиков

Большинство наркотических анальгетиков быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Однако выраженный эффект первого прохождения через печень, когда значительная часть препарата инактивируется (в основном происходит образование глюкуронидов), значительно снижает его биодоступность. Например, биодоступность морфина при пероральном приеме составляет около 30%. В этом смысле морфин и другие опиаты вводят в основном парентерально, обычно внутримышечно, хотя возможны подкожные и внутривенные инъекции.

Больным с хроническим болевым синдромом назначают пероральные опиоиды, в этом случае целесообразно использовать препараты длительного действия (например, препарат морфина сульфат МСТ-континус или трамадол). Опиоиды также хорошо всасываются со слизистой оболочки носа и полости рта, фентанил может всасываться через кожу, что сделало возможным использование этих путей введения. Например, спрей буторфанол применяют назально, разработаны сублингвальные формы бупренорфина, а наиболее длительный эффект (до 72 часов) обеспечивают трансдермальные формы бупренорфина и фентанила (Дюрогезик). Опиоиды быстро покидают кровь и распределяются по хорошо перфузируемым органам и тканям; более липофильные соединения, такие как фентанил, быстро переходят из плазмы в жировую ткань, что обуславливает кратковременность его действия. В то же время опиаты плохо проникают через ГЭБ и создают низкие концентрации в ЦНС (около 1% введенной дозы морфина поступает в ткани головного мозга). Поэтому в случае субдурального введения препарата применяют очень низкие дозы морфина или фентанила. Инъекционные наркотики в основном метаболизируются в печени (например, морфин метаболизируется на 90%). Метаболиты и оставшаяся в неизмененном виде часть препарата выводятся в основном через почки [2] в случае субдурального введения препарата применяют очень низкие дозы морфина или фентанила. Инъекционные наркотики в основном метаболизируются в печени (например, морфин метаболизируется на 90%). Метаболиты и оставшаяся в неизмененном виде часть препарата выводятся в основном через почки [2] в случае субдурального введения препарата применяют очень низкие дозы морфина или фентанила. Инъекционные наркотики в основном метаболизируются в печени (например, морфин метаболизируется на 90%). Метаболиты и оставшаяся в неизмененном виде часть препарата выводятся в основном через почки [2].

Помимо морфина, для облегчения боли используются и другие опиоидные анальгетики, некоторые из свойств которых приведены в таблице 3.

Таблица 3. Краткое описание основных опиоидных анальгетиков

Опиоиды и опиоиды Основные свойства Бупренорфин Частичный агонист опиатных рецепторов. В 20-30 раз активнее морфина. Он используется для лечения послеоперационной боли, облегчения боли при родах, боли в миокарде и онкологии. Основными побочными реакциями являются сонливость, тошнота и рвота. Из-за сильного связывания с μ-опиоидными рецепторами передозировка требует введения очень высоких доз налоксона. Может применяться в инъекционной субпингвальной и трансдермальной формах. Буторфанол Антагонист опиоидных рецепторов (агонист κ и, в меньшей степени, антагонист μ-рецепторов). Используется для послеоперационного бопи. Недостатком является быстрое развитие непереносимости и выраженная сонливость. Его можно использовать в инъекционной и назальной форме. Налбуфин Агонист-антагонист (агонист κ и, в меньшей степени, антагонист μ-рецепторов). Обладает относительно низким наркотическим потенциалом, но часто вызывает сонливость. Применяется парентерально при послеоперационных и онкологических болях. Морфий «Золотой стандарт» опиоидных анальгетиков. Обладает выраженной анальгетической активностью, но обладает всеми типичными побочными эффектами опиатов. Он имеет довольно низкие показатели энтеральной биодоступности, что снижает эффективность энтеральной терапии. Просидол Агонист μ – и δ-рецепторов: препарат слабее морфина, но сильнее промедола, что позволяет применять его в ряде случаев при выраженных болевых синдромах, в том числе у больных с неизлечимыми онкологическими заболеваниями; Обладает местноанестезирующей активностью. Кодеин Кодеин (чаще всего фосфат кодеина) является широко используемым опиатом с высокой энтеральной биодоступностью и низким уровнем физической зависимости. Побочные реакции аналогичны таковым у морфина, но менее выражены. Он в основном используется в случае умеренной боли. Фентанил Фентанил является самым сильным опиоидным болеутоляющим средством. В 90 раз активнее морфина. В обычных инъекционных формах эффект кратковременный и значительно угнетает дыхание. В трансдермальной форме (Дюрогезик) эти недостатки отсутствуют или ослаблены. Трамадол Трамадол обладает смешанной опиоидной и неопиоидной анальгетической активностью и используется для лечения умеренной боли. Это слабый агонист мю-рецепторов и ингибитор обратного захвата моноаминов. Обладает более высокой фармакологической безопасностью по сравнению с другими опиатами и опиоидами. Головокружение и тошнота являются наиболее частыми побочными реакциями.

К наиболее заметным недостаткам опиоидных анальгетиков, стимулирующим поиск новых методов обезболивания, относятся недостаточная респираторная безопасность, частое развитие запоров, достаточно выраженный наркологический потенциал, при длительном применении – развитие толерантности. Не менее важна кратковременность действия традиционных опиатов, требующая частых инъекций, что само по себе снижает качество жизни больного. Кроме того, в амбулаторной практике не всегда удается обеспечить необходимый режим введения препаратов, что приводит к недостаточному обезболиванию и страданию больного. Многие онкологические больные продолжают получать субтерапевтические дозы анальгетиков и испытывают боль и снижение качества жизни. Боль может усугубить другие симптомы, вызванные раком, такие как тошнота, депрессия, беспокойство, головокружение, одышка, запор и снижение когнитивных функций [7-12]. Кроме того, неконтролируемая боль снижает качество жизни, пациенты не могут полноценно участвовать в повседневной жизни, опасаясь усиления боли. Из-за эскалации такого избегающего поведения могут быть затронуты социальные и семейные отношения пациента [12,13]. Всемирная организация здравоохранения в своих рекомендациях по лечению боли подтверждает, что выбор анальгетика должен основываться на интенсивности боли, описанной пациентом, а не просто на ее этиологии [14-16]. При стойких хронических болях опиоиды необходимо давать 24 часа в сутки [17] пациенты не могут полноценно участвовать в повседневной жизни из-за страха усиления боли. Из-за эскалации такого избегающего поведения могут быть затронуты социальные и семейные отношения пациента [12,13]. Всемирная организация здравоохранения в своих рекомендациях по лечению боли подтверждает, что выбор анальгетика должен основываться на интенсивности боли, описываемой пациентом, а не просто на ее этиологии [14-16]. При стойкой хронической боли опиоиды необходимо давать 24 часа в сутки [17]. Пациенты не могут полноценно участвовать в повседневной жизни из-за страха усиления боли. Из-за эскалации такого избегающего поведения могут быть затронуты социальные и семейные отношения пациента [12,13]. Всемирная организация здравоохранения в своих рекомендациях по лечению боли подтверждает, что выбор анальгетика должен основываться на интенсивности боли, описанной пациентом, а не просто на ее этиологии [14-16]. При стойких хронических болях опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17] и не только при их этиологии [14-16]. При стойких хронических болях опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17] и не только при их этиологии [14-16]. При стойкой хронической боли опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17] опиоиды необходимо вводить 24 часа в сутки [17] и не только при их этиологии [14-16]. При стойких хронических болях опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17] и не только при их этиологии [14-16]. При стойкой хронической боли опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17] опиоиды необходимо вводить 24 часа в сутки [17] и не только при их этиологии [14-16]. При стойких хронических болях опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17] и не только при их этиологии [14-16]. При стойкой хронической боли опиоиды следует вводить 24 часа в сутки [17].

Для преодоления этих проблем было предложено несколько способов:

  1. Создание опиоидных анальгетиков с более безопасным «рецепторным профилем» (частичные агонисты, смешанные агонисты-антагонисты). К ним относятся такие лекарства, как бупренорфин, буторфанол и налбуфин. Такой рецепторный профиль препаратов повышает их респираторную и наркологическую безопасность и замедляет развитие толерантности [18].
  2. Совершенствование лекарственных форм и способов применения опиоидных анальгетиков.
  3. Улучшение обезболивания неопиоидными препаратами.
  4. Применение комбинаций препаратов.
  5. Создание анальгетиков смешанного действия, опиоидных и неопиоидных (примером таких препаратов является трамадол).

В настоящее время более активно развивается второе направление – совершенствование лекарственных форм и способов применения наркотических анальгетиков. Это, в свою очередь, включает два возможных пути: (1) создание лекарственных форм для альтернативных путей введения (сублингвальный, ректальный, эпидуральный, трансдермальный, интраназальный) и (2) создание лекарственных форм пролонгированного действия. Одна из самых современных лекарственных форм опиоидов, трансдермальные терапевтические системы, удачно сочетает в себе обе возможности.

В 90-х годах 20 века для эффективной борьбы с выраженной хронической болью фармацевтическая компания JANSSEN PHARMACEUTICA NV (Бельгия) создала и внедрила в клиническую практику трансдермальную терапевтическую систему (ТТС), содержащую фентанил и получившую название Дюрогезик. Фентанил — синтетический опиоид, производное фенилпиперидина, введенный в клиническую практику в 1965 г. Является преобладающим м-агонистом, его обезболивающее действие в 90 и более раз превышает анальгезирующее действие морфина, что позволяет успешно применять его как при хронических, так и при хронических боль.

Фентанил метаболизируется в печени, обладая выраженным эффектом «первого прохождения», что делает пероральное введение нецелесообразным. Препарат обычно применяют внутривенно в виде 0,005% раствора для анестезии (премедикации) и в схемах нейролептанальгезии для получения выраженного, но кратковременного обезболивающего эффекта. На пике фентанил часто вызывает опиоидоподобные побочные эффекты, включая угнетение дыхания, ригидность дыхательных мышц, бронхоспазм, тошноту и эйфорию. При повторных инъекциях может привести к развитию зависимости и толерантности, а также к запорам.

Предпосылками для создания трансдермальной системы явились особенности строения молекулы фентанила, обладающей низкой молекулярной массой и высокой липофильностью. Благодаря этим свойствам препарат легко проходит через кожу и не метаболизируется в ней. Это позволяет фентанилу, входящему в состав ТТС, всасываться из подкожной клетчатки непосредственно в большой круг кровообращения и, минуя систему воротной вены, избегать «эффекта первого прохождения». Таким образом, трансдермальная биодоступность фентанила в Дюрогезике составляет 92% [19].

ТТС Дюрогезик содержит достаточно большое количество фентанила. Он имеет площадь 10, 20, 30 и 40 см2 и в зависимости от этого выделяет в системный кровоток 25, 50, 75 и 100 мкг фентанила в час, что по количеству соответствует 0,5-2 мл. 0,005% раствора [19]. В сутки больному соответственно дают 0,6 (600 мкг); 1,2 (1200 мкг); 1,8 (1800 мкг); или 2,4 мг (2400 мкг). Содержимое системы используется на 47% за первые 24 часа, на 68% за 48 часов и на 94% за 72 часа использования.

После аппликации на коже создается депо препарата, из которого он постепенно всасывается в сосудистое русло, что приводит к повышению концентрации фентанила в плазме крови с последующей ее длительной стабилизацией на постоянном уровне уровень терапевтический уровень. Максимальные концентрации фентанила зависят от дозы и варьируются от 0,6 нг/мл для системы, доставляющей 25 мкг фентанила в час, до 2,5 нг/мл для системы, доставляющей 100 мкг фентанила в час. Время достижения максимальной концентрации составляет 33,5-38 часов после нанесения (табл. 4).

Таблица 4. Некоторые дозы и фармакокинетические параметры ТТС Дюрогезик.

дюрогезическая зона TTS/доза фентанила в час Суммарная доза фентанила, содержащегося в ТТС Дюрогезик, (мг) Доза фентанила, высвобождаемая ТТС Дюрогезик в сутки, (мг) Максимальная концентрация фентанила в плазме (кг/мл) Tmax фентанила в плазме крови (ч) 10 см2 /25 мкг/ч 2,5 0,6 0,6 38.1 20 см2 /50 мкг/ч 5 1,2 1,4 34,8 30 см2 /75 мкг/ч 7,5 1,8 1,7 33,5 40 см2/100 мкг/ч десять 2,4 2,5 36,8

При отсутствии толерантности к опиоидам достаточные терапевтические концентрации фентанила в плазме крови составляют 0,2-1,2 нг/мл. Терапевтический уровень концентраций фентанила обычно достигается в середине второго часа после нанесения системы на кожу и достигает максимума более чем через 30 часов. Терапевтические концентрации и обезболивающее действие фентанила в составе ТТС сохраняются в течение 72 ч и более, что позволяет больному менять систему 1 раз в 3 дня. После удаления системы терапевтические концентрации фентанила в плазме сохраняются в течение нескольких часов, а период полувыведения препарата, применяемого трансдермально, составляет более 20 часов. Отмечается тенденция к некоторому удлинению периода полувыведения при регулярном применении Дюрогезика в 5 и более раз. В связи с таким постепенным повышением концентрации фентанила в плазме крови при трансдермальном введении, в отличие от внутривенного введения препарата, не возникает выраженного угнетения дыхания. По этой же причине не развивается первая фаза лекарственной интоксикации, характерная для внутривенного введения опиатов, что повышает лекарственную безопасность Дюрогезика.

Особенностью трансдермальной формы фентанила является то, что при появлении симптомов интоксикации пациент или медицинский персонал могут прекратить дальнейшее поступление препарата в организм путем удаления трансдермальной лечебной системы с поверхности кожи. Длительное действие препарата и техническая простота его применения особенно удобны для амбулаторных больных, страдающих выраженной хронической болью, так как в совокупности с длительным и эффективным обезболиванием позволяют больному избежать инъекций и не требуют участие медицинского персонала.

В то же время Дюрогезик может вызывать типичные побочные эффекты: тошноту и рвоту, сухость во рту, запор. Тем не менее, клинические исследования показали меньшее количество запоров и меньшую потребность в слабительных средствах при приеме Дюрогезика по сравнению с пероральным приемом морфина.

Довольно актуальным в практике врача является эквивалентный пересчет дозы морфина, омнопона, промедола – препаратов, которые часто применяют для лечения больных в России – на эквивалентные дозы фентанила в составе Дюрогезика. Так, для энтеральной формы морфина (MCT-continus) был предложен коэффициент пересчета 1:100. Например, если больной принимает 180-240 мг энтерального морфина в сутки внутрь в виде МСТ-континуса, то целесообразно будет назначить 1,8-2,4 мг трансдермального фентанила, т е трансдермальную систему с поверхностью 30 -40 см 2 (табл. 5).

Таблица 5. Перевод дозы морфина для энтерального введения в эквивалентные дозы фентанила в составе ТТС Дюрогезик.

Пероральная доза морфина, мг/сут. Эквивалентная доза фентанила в составе ТТС, мг/сут. Скорость адсорбции фентанила, мкг/ч площадь применения ТТС Дюрогезик, см 2 До 90 0,6 25 десять 91-150 1,2 50 двадцать 151-210 1,8 75 30 211-270 2,4 100 40

Для пересчета эквивалентной дозы парентеральной формы морфина по отношению к энтеральной форме (МСТ-континус) и парентеральным формам омнопона и промедола используются пропорции, представленные в таблице 6.

Таблица 6. Пересчет доз морфина, омнопона и промедола для парентерального введения в эквивалентные дозы фентанила в составе ТТС Дюрогезик.

Препарат Морфин IV МСТ-континус Омнипон IV Промедол IV ТТС Дюрогезик Эквивалентная суточная доза (мг) 60 200 120 300 2 (около 30см 2 ТТС) Коэффициент преобразования эквивалентной дозы один 3,33 два 5 0,033 Количество инъекций для достижения суточной дозы 4-6 два 4-6 4-6 1 заявка каждые 48-72 часа

Дозы опиоидов необходимо тщательно титровать, чтобы обеспечить максимальную аналгезию с учетом повышенной толерантности [17]. К сожалению, рекомендации по пересчету трансдермальной дозы фентанила, приведенные в таблице 5, сильно занижают дозу, необходимую пациентам с хронической болью [22,22]. Соотношение 3:1 (мг/день перорального морфина: мкг/ч трансдермального фентанила) слишком консервативно для онкологических больных, которым обычно требуются более высокие дозы [23]. Эти начальные субтерапевтические дозы вызывают прорывную боль в течение начального периода титрования из-за невозможности увеличения дозы фентанила в первые 72 часа терапии. Основываясь на хронофармакологии фентанила, прорывная боль может возникать чаще [ночью].

При лечении болей, вызванных злокачественными новообразованиями, требуется более активный режим дозирования. Коэффициент пересчета, предложенный в Германии, гораздо менее консервативен: коэффициент пересчета около 2 (мг/день): 1 (мкг/ч) (60 мг перорального морфина в день эквивалентны 25 мкг/ч трансдермального фентанила), переводит начальные дозы в более оптимальные для онкологических больных [22,26]. Замедленная фармакокинетика фентанила в составе ТТС создает условия для возможного прогрессирования боли в первые часы перехода на Дюрогезик. Прорывная боль может потребовать введения быстродействующего препарата, обычно морфина [27]. Если пациенту требуется более двух доз анальгетиков для купирования прорывной боли в течение 24 часов после адекватного обезболивания, то следует сделать вывод о необходимости увеличения дозы трансдермального фентанила. Во время титрования дозы рекомендуется вводить быстродействующий опиоидный анальгетик каждые 3–4 часа, чтобы свести к минимуму риск синдрома отмены опиоидов в течение первых 16 часов трансдермальной терапии. Доза анальгетика должна быть эквивалентна 10-15% суточной дозы опиоидов, которую пациент получал до лечения фентанилом.

Пациентов необходимо обучить правильной технике применения ТТС. Волосы на коже должны быть подстрижены, а не выбриты, чтобы избежать ссадин в месте наложения пластыря. Кожа должна быть чистой, сухой и неповрежденной. Не использовать мыло или спиртосодержащие составы для умывания непосредственно перед нанесением; для умывания необходимо использовать только воду, а затем тщательно высушить кожу в этом месте. После снятия защитной пленки пластырь необходимо прочно приклеить в течение 30 секунд. Пальцами пластырь разглаживают круговыми движениями для обеспечения прочного прилегания примерно на 3 минуты. При правильной технике у 82% пациентов не возникает проблем с адгезией[ заплаты].

Так, трансдермальная лекарственная форма фентанила (Дюрогезик) оказывает выраженное обезболивающее действие при хронических болях различного генеза. Оптимизация фармакокинетики фентанила с помощью ТТС позволяет поддерживать терапевтические концентрации препарата в плазме крови в течение 72 часов и более, при этом значительно уменьшая типичные побочные эффекты опиатов – угнетение дыхания и развитие патологической зависимости (психической и физической зависимости). Применение ТТС Дюрогезик при хроническом болевом синдроме, преимущественно у онкологических больных, позволяет значительно улучшить качество жизни этой категории больных. Более агрессивный алгоритм трансдермального дозирования фентанила с использованием коэффициента преобразования 2:1 (мг/день перорального морфина: мкг/ч трансдермального фентанила.

Литература

  1. Волчков В. А., Игнатов Ю. Д., Страшнов В. И. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии. М., МЕДпресс-информ, 2006. 318 с.
  2. Машфорт М. Л., Купер М. Г., Коэн М. Л и соавт. Боль и обезболивание. Руководство для практикующих врачей. Перевод с английского. А. Н. Редькин Русская редакция Бунятян А. А., Насонов Е. Л., Никода В. В. М., Литтерра, 2004, 488 с.
  3. Стрибель Х. В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. Вместе с ним изд. Осипова Н. А., Данилова А. Б., Осипова В. М., ГЭОТАР-Медиа, 2005, 303 с.
  4. Gharagozlou P., Demirci H., Clark JD, Lameh J. Активность опиоидных лигандов в клетках, экспрессирующих клонированные мю-опиоидные рецепторы. БМС Фармакол, 2003 г.; 3:1. Epub 2003, 4 января
  5. Gharagozlou P., Hashemi E., DeLorey TM, Clark JD, Lameh J. Фармакологические профили опиоидных лигандов на каппа-опиоидных рецепторах. БМС Фармакол, 2006, 6:3. Epub 2006, 25 января
  6. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Петрова В. В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетиков при острой и хронической боли методические указания. Практическое руководство для врачей. М., 2005, 79 с.
  7. Cleeland CS, Gonin R., Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA, Pandya KJ Боль и ее лечение у амбулаторных пациентов с метастатическим раком. N Engl J Med, 1994; 330:592-596.
  8. Симмондс М. А. Фармакотерапевтическое лечение боли при раке: современная практика. Семин Онкол, 1997; 24:С16-1-6.
  9. Grond S., Zech D., Diefenbach C., Bischoff A. Распространенность и характер симптомов у пациентов с раковой болью: проспективная оценка 1635 онкологических больных, направленных в клинику боли. Дж. Контроль симптомов боли, 1994; 9:372-382.
  10. Жуковский Д. С., Горовский Э., Хаусдорф Дж., Наполитано Б., Лессер М. Неудовлетворенные потребности в анальгетиках у онкологических больных. Дж. Контроль симптомов боли, 1995; 10:113-119.
  11. Реддик Б. К., Нанда Дж. П., Кэмпбелл Л., Райман Д. Г., Гастон-Йоханссон Ф. Изучение влияния преодоления боли на депрессию, беспокойство и усталость у женщин с раком молочной железы. J Psychosoc Onco, 2005; 23:137-157.
  12. Mystakidou K., Tsilika E., Parpa E., Katsonda E., Galanos A., Vlahos L. Оценка тревожности и депрессии у пациентов с распространенным раком и их связь с качеством жизни. Резолюция качества жизни, 2005 г.; 14:1825-1833.
  13. Bucher JA, Trostle GB, Moore M. Family сообщает о боли при раке, облегчении боли и доступе к рецептам. Раковая практика, 1999; 7:71-77.
  14. Хэнкс Г. В. Раковая боль и важность ее контроля. Лекарства от рака, 1995; 6:14-17.
  15. Всемирная организация здравоохранения. Облегчение боли при раке: руководство по доступности опиоидов. 2. Женева: ВОЗ; тысяча девятьсот девяносто шесть.
  16. Zech DF, Grond S., Lynch J., Hertel D., Lehmann KA Валидация рекомендаций Всемирной организации здравоохранения по облегчению боли при раке: 10-летнее проспективное исследование. Боль, 1995; 63:65-76.
  17. Николсон Б. Ответственное назначение опиоидов для лечения хронических болеутоляющих препаратов, 2003 г.; 63(1):17-32.
  18. Пчелинцев М. В., Соловьев С. Л., Сафронов А. Г., Звартау Е. Е. Клинико-психологические исследования психотропного действия агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов. В книге. “Фармакодинамика анальгетиков в эксперименте и клинике”, Л., 1990, с. 130-36.
  19. Варвел Дж. Р., Шафер С. Л., Хван С. С и др. абсорбционные характеристики трансдермально вводимого фентанила. Анестезиология, 1989; 43:155-162.
  20. Гупта С. К., Саутам М., Гейл Р., Хванг С. С. Биодоступность системы и физико-химическая модель трансдермальной системы фентанила. J Управление симптомами боли, 1992, 7; S17-S26.
  21. Kornick CA, Santiago-Palma J., Moryl N., Payne R., Obbens EA Оценка риска и пользы трансдермального фентанила для лечения хронической боли. Безопасность наркотиков, 2003 г.; 26:951-973.
  22. Доннер Б., Зенц М., Триба М., Струмпф М. Прямое преобразование перорального морфина в трансдермальный фентанил: многоцентровое исследование у пациентов с раковой болью. Боль, 1996; 64:527-534.
  23. Мистакиду К., Парпа Э., Цилика Э., Кацуда Э., Кулулиас В., Куварис Дж., Георгаки С., Влахос Л. Лечение боли у онкологических больных трансдермальным фентанилом: исследование 1828 года, этапы I, II и переводы III. Джей Пейн, 2004; 5:119-132.
  24. Кубынин А. Н., Игнатов Ю. Д. Хронофармакологическая характеристика обезболивающего действия анальгетиков. Анестезиология и реаниматология, 1996.- N 4.- С.7-9.
  25. Пан П. Х., Ли С., Харрис Л. Хронобиология субарахноидального фентанила для обезболивания родов. Анестезиология, 2005, 103(3):454-456.
  26. Радбрух Л., Эльснер Ф. Клинический опыт применения трансдермального фентанила для лечения боли при раке в Германии. Кейо Дж. Мед, 2004 г.; 53:23-29.
  27. Mystakidou K., Katsuda E., Tsilika E., Parpa E., Vlahos L. Трансдермальная терапевтическая фентаниловая система (TTS-F). Живой, 2004; 18(5):633-642.
  28. Пейн Р., Чандлер С., Эйнхаус М. Руководство по клиническому применению трансдермального фентанила. Лекарства от рака, 1995; 6:50-53.

Источник: Русский медицинский журнал, «Человек и лекарство. Актуальные вопросы медицины, том 15, № 5, 2007 г

Каспарова Элина Артуровна -
Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)
Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4
Оцените статью
Поделиться с друзьями
Городская поликлиника №19 (ГБУЗ №19)
Adblock
detector