Аутоиммунная полигландулярная недостаточность

Аутоиммунный полигландулярный синдром

Аутоиммунный полигландулярный синдром представляет собой целую группу эндокринопатий, характеризующихся вовлечением в патологический процесс различных желез внутренней секреции в результате их аутоиммунного поражения. Нередки случаи сочетания подобной патологии желез внутренней секреции с аутоиммунным поражением других органов человека. Выделяют 2 основных типа аутоиммунного полигландулярного синдрома, которые отличаются друг от друга генетическими, иммунологическими и клиническими характеристиками.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, также известный как кандидополиэндокринный синдром или синдром Уитакера, характеризуется разнообразием клинических проявлений вследствие множественного аутоиммунного поражения различных органов и тканей. Патологическая триада, состоящая из кандидоза кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреоза и признаков первичной надпочечниковой недостаточности, позволяет диагностировать аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа. Он называется семейной ювенильной полиэндокринопатией. Распространенность заболевания достаточно низкая, за исключением мужского населения Ирана, Финляндии, Сардинии и ряда других стран с генетически изолированными людьми.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа чаще всего встречается у женщин в возрасте от 20 до 33 лет и представляет собой сочетание первичной хронической надпочечниковой недостаточности с аутоиммунным тиреотоксикозом или диффузным токсическим зобом (так называемый синдром Шмидта) или с сахарным диабетом 1-го типа (синдром Шмидта). Плотник).

Причины и механизм развития аутоиммунного полигландулярного синдрома

Заболевание передается из поколения в поколение, то есть можно говорить о его наследственном характере. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа является единственным моногенным аутоиммунным заболеванием, поскольку известно, что его развитие связано с мутацией гена, кодирующего аутоиммунный регуляторный белок. Этот ген расположен на длинном плече хромосомы 21 и отвечает за формирование клеточного иммунитета и механизмов иммунной толерантности. Наследование патологии происходит по аутосомно-рецессивному типу, часто страдают братья и сестры одного поколения.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа классифицируют как многофакторный патологический процесс с наследственной предрасположенностью, связанный с дефектной экспрессией антигенов системы HLA на клетках желез внутренней секреции, возникающей под влиянием факторов окружающей среды. Патологический процесс может наследоваться представителями одной семьи на протяжении нескольких поколений.

Симптоматика аутоиммунного полигландулярного синдрома

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, который обычно развивается в первые десять лет жизни, характеризуется начальным симптомом в виде хронического грибкового поражения кожи и слизистых оболочек (кандидоз) с последующим гипопаратиреозом (снижением функции паращитовидной железы) паращитовидные железы), первичная надпочечниковая недостаточность. Кандидомикоз при аутоиммунном полигландулярном синдроме носит генерализованный характер, поражая слизистые оболочки полости рта, наружных половых органов, органов дыхания и пищеварения, кожу и ногти. Гипопластическая деформация ногтей и дисплазия эмали зубов являются признаками гипопаратиреоза. У некоторых пациентов может наблюдаться выпадение или седина волос, воспаление век и роговицы в виде кератоконъюнктивита и сухого кератита.

Судороги мышц конечностей, нарушение чувствительности кожи, судорожные припадки и спастические приступы в гортани также свидетельствуют о развитии гипопаратиреоза. Гормональный дисбаланс, развивающийся на фоне надпочечниковой недостаточности, длительное время компенсируется и может проявляться в виде криза после стресса. На протяжении жизни больного к общей клинической картине могут присоединяться другие симптомы, а промежуток между появлением новых симптомов весьма вариабелен и может составлять от нескольких месяцев до десятилетий. Как у мужчин, так и у женщин могут быть признаки гипогонадизма, проявляющиеся у первых снижением полового влечения и потенции, а у вторых гипоплазией яичников, что приводит к развитию аменореи и последующего бесплодия.

Изредка у больных диагностируют васкулит, ревматоидный артрит, нефрит с развитием хронической почечной недостаточности, различные виды анемии.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа чаще всего манифестирует в возрасте до 30 лет при хронической надпочечниковой недостаточности. В течение следующего десятилетия присоединяются сахарный диабет 1 типа и аутоиммунный тиреоидит. Изредка встречаются случаи, когда функция щитовидной железы повышена, а не снижена, что приводит к развитию диффузного токсического зоба. Помимо вышеперечисленных патологий у больных могут отмечаться воспалительные процессы в плевре и перикарде, поражение зрительных нервов, целиакия, опухолевые процессы в гипофизе.

Диагностические критерии аутоиммунного полигландулярного синдрома

Диагностика заболевания складывается из комплекса данных анамнеза, физикального осмотра, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования.

Из анамнеза больного можно узнать, имело ли место подобное заболевание у кого-либо из членов семьи, как изменяется клиническая картина болезни, как часто возникают новые симптомы. При физикальном осмотре важно обращать внимание на отсутствие пигментации кожи, гиперпигментацию, сухость и бледность. Также он проходит тщательный осмотр ногтей, волос и слизистых оболочек на наличие признаков кандидоза и алопеции. Измерение массы тела и роста, а также оценка полового развития по шкале Таннера позволят оценить эффективность заместительной гормональной терапии, если таковая проводится, или тяжесть течения аутоиммунного полигландулярного синдрома.

Для постановки диагноза аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа достаточно наличия клинических проявлений двух заболеваний триады: хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреоза, хронической первичной надпочечниковой недостаточности. Для подтверждения гипопаратиреоза проводят лабораторную оценку уровня кальция, фосфора и паратиреоидного гормона в плазме крови. Надпочечниковая недостаточность подтверждается измерением уровня ионов калия и натрия, кортизола и адренокортикотропного гормона в крови. При подозрении на гипотиреоз проводят лабораторный анализ крови на тиреотропный гормон и свободный Т4.

Поскольку для аутоиммунного полигландулярного синдрома характерно вовлечение в процесс других органов, для постановки окончательного диагноза полезно оценить функцию половых желез. Для этого исследуют уровень лютеотропного и фолликулостимулирующего гормона, а также тестостерона и эстрадиола.

Сахарный диабет 1 типа, являющийся частью аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа, выявляют путем измерения уровня сахара в крови, гликозилированного гемоглобина и проведения перорального теста на толерантность к глюкозе. Для подтверждения того, что болезненный процесс носит аутоиммунный характер, больных проверяют на наличие антител к органам-мишеням.

Молекулярно-генетическая диагностика включает ДНК-диагностику аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа у всех больных с хроническим кандидозом, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью неясной этиологии. Сестры и братья больного должны быть подвергнуты такой же диагностике. Идентификация мутировавшего гена может помочь поставить окончательный диагноз на клинической стадии или позволить обнаружить заболевание до появления клинических признаков.

Также специалисты рекомендуют ультразвуковое исследование печени и щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопию, а при необходимости дифференциацию заболевания с опухолями, МРТ или КТ головного мозга.

Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома

Поскольку аутоиммунный полигландулярный синдром сочетает в себе сразу несколько патологических процессов в нескольких органах, существуют определенные особенности лечения, несмотря на то, что его основная цель – устранение симптомов заболевания. В случае одновременного выявления надпочечниковой недостаточности и гипотиреоза для правильной коррекции требуется назначение заместительной гормональной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Важно контролировать дозу вводимых препаратов во избежание развития острого адреналового криза.

Состояние гипопаратиреоза компенсируют препаратами кальция и гидроксилированным витамином D, доза которых подбирается индивидуально с учетом уровня кальция в крови. Для устранения кожных проявлений кандидомикоза предпочтение отдается флуконазолу, так как в отличие от кетоконазола он не угнетает синтез стероидных гормонов и не может вызвать надпочечниковый криз. Для коррекции уровня сахара в крови при аутоиммунном полигландулярном синдроме 2 типа назначают иммунодепрессант циклоспорин.

Больным следует употреблять продукты, богатые аскорбиновой кислотой и кальцием, увеличить в рационе содержание хлорида натрия, запретить прием алкогольных напитков.

Поскольку аутоиммунный полигландулярный синдром является хронической эндокринной патологией, больные должны находиться под наблюдением врача, дважды в год проходить регулярные обследования для выявления новых симптомов, достижения состояния компенсации, предупреждения развития острых кризисных состояний.

Хроническая надпочечниковая недостаточность

Надпочечниковая недостаточность (недостаточность коры надпочечников) – одно из тяжелейших заболеваний эндокринной системы, характеризующееся снижением продукции гормонов корой надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов)

Гормон Т4

Гормон Т4 (тироксин, тетрайодтиронин): вся информация о том, где вырабатывается гормон Т4, какое влияние он оказывает, какие анализы крови делают для определения уровня гормона Т4, какие симптомы возникают при снижении уровня гормона Т4 и увеличивается

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ, тиреоидит Хашимото)

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) — воспаление ткани щитовидной железы, вызванное аутоиммунными причинами, очень распространенное в России. Это заболевание было открыто ровно 100 лет назад японским ученым по имени Хашимото и с тех пор носит его имя (тиреоидит Хашимото). В 2012 году мировое эндокринологическое сообщество широко отметило годовщину открытия этого заболевания, так как с этого момента у эндокринологов появилась возможность эффективно помогать миллионам пациентов по всей планете.

Гипотиреоз

Гипотиреоз – это состояние, характеризующееся недостатком гормонов щитовидной железы. При длительном существовании нелеченного гипотиреоза возможно развитие микседемы («отека слизистой оболочки»), при которой отек тканей больного развивается в сочетании с основными признаками дефицита тиреоидных гормонов.

Гормоны щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы делятся на два различных класса: йодтиронины (тироксин, трийодтиронин) и кальцитонин. Из этих двух классов тиреоидных гормонов тироксин и трийодтиронин регулируют основной обмен организма (уровень расхода энергии, который необходим для поддержания жизненно важных функций организма в состоянии полного покоя), а кальцитонин участвует в регуляции кальциевого обмена и развитии костной ткани ткань.

Гипопаратиреоз

Гипопаратиреоз – клинический синдром, обусловленный снижением продукции паратиреоидного гормона или нарушением его действия на периферические ткани организма

Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз или болезнь Олбрайта – редкое наследственное заболевание, характеризующееся поражением костной системы вследствие нарушения фосфорно-кальциевого обмена, возникающего вследствие резистентности тканей к паратиреоидному гормону, вырабатываемому паращитовидными железами

Анализы в СПб

Одним из важнейших этапов диагностического процесса является выполнение лабораторных исследований. Большую часть времени больным приходится сдавать анализ крови и анализ мочи, но и другие биологические материалы часто являются предметом лабораторного исследования.

Анализ на гормоны щитовидной железы

Анализ крови на гормоны щитовидной железы является одним из важнейших в практике Северо-Западного эндокринологического центра. В статье вы найдете всю информацию, которую необходимо прочитать пациентам, собирающимся сдавать кровь на гормоны щитовидной железы

Консультация эндокринолога

Специалисты Северо-Западного эндокринологического центра проводят диагностику и лечение заболеваний эндокринной системы. Эндокринологи центра в своей работе опираются на рекомендации Европейской ассоциации эндокринологов и Американской ассоциации клинических эндокринологов. Современные диагностические и лечебные технологии обеспечивают оптимальные результаты лечения.

Экспертное УЗИ щитовидной железы

УЗИ щитовидной железы является основным методом оценки строения этого органа. Благодаря поверхностному расположению щитовидная железа легко доступна для УЗИ. Современные ультразвуковые аппараты позволяют обследовать все отделы щитовидной железы, за исключением тех, которые находятся за грудиной или трахеей.

Анализ на АКТГ

Анализ АКТГ применяют для диагностики заболеваний, связанных с нарушением функционирования коры надпочечников, а также при наблюдении после оперативного удаления опухолей

Консультация детского эндокринолога

Очень часто к специалистам Северо-Западного эндокринологического центра обращаются пациенты до 18 лет. Для них в центре работают специальные врачи – детские эндокринологи

Диагностика и лечение гинекологических заболеваний, консультации семейным парам по лечению бесплодия ЭндокринологДиагностика и лечение сахарного диабета, ожирения, остеопороза Хирург-эндокринологДиагностика и лечение заболеваний щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников Диетолог-эндокринологЛечение ожирения, диагностика эндокринные причины ожирения, комплексные программы похудения Андролог Помощь в решении мужских проблем: бесплодие, нарушения потенции, воспалительные заболевания Детский эндокринологДиагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей до 18 лет МаммологДиагностика и лечение заболеваний молочных желез

Отзывы

Истории пациентов Видеоотзывы: опыт обращения в Северо-Западный эндокринологический центр

Услуги

Экспертное УЗИ щитовидной железы УЗИ щитовидной железы проводят хирурги-эндокринологи на аппаратах экспертного класса

Денситометрия: ультразвуковая Денситометрия (определение плотности костной ткани) – без облучения, проводится эндокринологом

Гормоны щитовидной железы Все об анализе гормонов щитовидной железы: какие гормоны существуют, как сдать гормоны, где сдать анализ на гормоны

Удаление щитовидной железы Информация об удалении щитовидной железы в Северо-Западном эндокринологическом центре

Сотрудничество с центром

Возможности сотрудничества Варианты и обсуждение вопросов сотрудничества с Северо-Западным эндокринологическим центром

Специалисты Эндокринологического центра регулярно участвуют в международных конгрессах, стажировках и обучающих семинарах. За 3 года специалисты центра получили 15 патентов РФ на изобретения

Аутоиммунная полигландулярная недостаточность

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

Аутоиммунные полигландулярные синдромы у взрослых: генетические и иммунологические критерии диагностики

Ларина А. А., Трошина Е. А., Иванова О. Н. Аутоиммунные полигландулярные синдромы у взрослых: генетические и иммунологические критерии диагностики. Эндокринологические проблемы. 2014;60(3):43-52. Ларина А. А., Трошина Е. А., Иванова О. Н. Аутоиммунные полигландулярные синдромы у взрослых: генетические и иммунологические критерии диагностики проблемная эндокринология. 2014;60(3):43-52. (На русском.). https://doi. org/10.14341/probl201460343-52

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

В настоящее время выделяют четыре основных типа аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС). АПС 1 типа характеризуется наличием хронического кандидоза, первичного гипопаратиреоза и первичной надпочечниковой недостаточности, развивается преимущественно в детском возрасте и связан с мутациями в гене AIRE. АФС типа 2 включает первичную надпочечниковую недостаточность в сочетании с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и/или сахарным диабетом типа 1. АФС 3 типа представляет собой сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с другими эндокринными и неэндокринными аутоиммунными патологиями при отсутствии дисфункции надпочечников и гипопаратиреоза. АПС 4 типа включает сочетания аутоиммунных заболеваний, не представленных в предыдущих группах. Синдромы проявляются в возрасте 20-60 лет, они имеют полигенный тип наследования и связаны с наличием генетических маркеров: гаплотипов комплекса HLAII, генов CTLA-4, PTPN22, FOXP3 и др. в настоящее время выделяют также латентные формы АФС, появление которых в популяции значительно превышает количество манифестных заболеваний. Скрытые заболевания могут сильно влиять на компенсацию и риск осложнений основного заболевания. В этом смысле большое значение имеет своевременное выявление групп риска формирования клинических форм АФС у больных с аутоиммунной эндокринной патологией. Скрытые заболевания могут сильно влиять на компенсацию и риск осложнений основного заболевания. Таким образом, большое значение имеет своевременное выявление групп риска формирования клинических форм АФС у больных с аутоиммунной эндокринной патологией. Скрытые заболевания могут сильно влиять на компенсацию и риск осложнений основного заболевания. В этом смысле большое значение имеет своевременное выявление групп риска формирования клинических форм АФС у больных с аутоиммунной эндокринной патологией.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение двух и более желез внутренней секреции, приводящее к их недостаточности и сочетающееся с рядом органоспецифических неэндокринных аутоиммунных заболеваний.

Первое упоминание об АФС относится к 1855 г., когда Т. Аддисон [1] описал витилиго и пернициозную анемию у больного с идиопатической надпочечниковой недостаточностью.

В 1957 г. Э. Витебский [2] сформулировал критерии аутоиммунной природы заболеваний: 1) наличие циркулирующих аутоантител и/или клеточно-опосредованной аутоиммунной реакции;

2) распознавание и выделение специфических антигенов, против которых направлены антитела;

3) выработка антител при иммунизации экспериментальных животных этими антигенами; 4) появление патологических изменений в тканях сенсибилизированных экспериментальных животных, сходных с таковыми у человека.

Описаны также сочетания различных аутоиммунных заболеваний. Сочетание болезни Аддисона и хронического лимфоцитарного тиреоидита зафиксировано впервые у 2 больных

М. Шмидтом [3] в 1926 г и с тех пор известен как синдром Шмидта. Сочетание болезни Аддисона и сахарного диабета 1 типа (СД1) описано учеными Д. Бивеном и соавт. [4] в 1959 г. (66 случаев), а через несколько лет – N. Solomon et al. [5] на примере 113 дел. C. Carpenter [6] наблюдал 142 больных с синдромом Шмидта, у которых также был СД1. Вся триада (болезнь Аддисона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и диабет 1 типа) называется синдромом Карпентера.

Лишь в 1980 г. M. Neufeld и соавт. [7] впервые представили классификацию ПГС, которая включала четыре основных типа (табл. 1). В 2001 г эта классификация была изменена C. Betterle et al. [8], которые расширили классификацию АФС 3 типа. Эти классификации основаны на генетических различиях только для АФС 1 типа, с одной стороны, и АФС – типов 2, 3 и 4 у взрослых, с другой. Остальные классификации носят клинический характер. АФС 3 и 4 типа отличаются от АПС 2 типа только сочетанием компонентов: эндокринными и неэндокринными заболеваниями, манифестирующими в одном и том же возрасте, имеют идентичное гендерное распределение, общие генетические и иммунологические маркеры. В течение жизни пациента при добавлении новых компонентов синдрома один тип АФС у взрослых может быть переклассифицирован в другой [9].

Типы АПС

АФС, представленный широким спектром аутоиммунных заболеваний, в российской классификации подразделяются на два основных подтипа: более редкий тип АФС 1, встречающийся в детском возрасте, и более распространенный среди взрослых АФС 2 тип [10].

АПС 1 типа — моногенное аутосомно-рецессивное наследуемое заболевание (мутация гена AIRE, кодирующего аутоиммунный белок REGulator), которое проявляется в младенчестве, раннем детстве или подростковом возрасте и поэтому называется ювенильной аутоиммунной полиэндокринопатией. Синдром встречается очень редко, но в некоторых географических районах его распространенность намного выше. Распространенность АПС типа 1 колеблется от 1:9 тысяч в иранском еврейском населении до 1 на 90 тысяч в норвежском населении и 1 на 200 тысяч в северной Италии. Заболеваемость ПСА 1 типа среди женщин по отношению к мужчинам составляет 0,8-2,4. Синдром характеризуется клинической триадой: персистирующий хронический кожно-слизистый кандидоз, приобретенный гипопаратиреоз и хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН). В большинстве случаев кандидоз кожи и слизистых оболочек предшествует развитию других компонентов синдрома и может манифестировать с первых месяцев жизни, хотя обычно развивается в возрасте до 5 лет. Хронический кандидоз может длительное время оставаться недиагностированным [8]. Хронический гипопаратиреоз выявляется после хронического кандидоза и проявляется в возрасте от 3 мес до 40 лет, но чаще начало заболевания приходится на возраст до 15 лет. ХНН чаще всего развивается в возрасте до 12 лет. Кроме 3-х основных признаков у больных могут быть и другие аутоиммунные заболевания: алопеция, синдром мальабсорбции, аутоиммунный тиреоидит, пернициозная анемия, СД 1, первичный гипогонадизм, витилиго, аутоиммунный гепатит, васкулит и др компоненты клинической [триады].

АПС 2 типа встречается чаще. Его распространенность среди населения составляет 1,4-4,5 на 100 000 жителей. Манифестация заболевания приходится на возраст 20-60 лет и чаще возникает в 30-40 лет. АФС этого типа преобладает у женщин (3-4:1) и крайне редко встречается у детей [8, 11]. АФС 2 типа представляет собой сочетание ХНН и аутоиммунного заболевания щитовидной железы и/или СД1. Синдром многофакторный, имеет наследственную предрасположенность и может быть семейным, проявляясь у родственников больных АФС в виде сочетанной аутоиммунной патологии или в виде отдельных компонентов синдрома [7].

По данным M. Neufeld [7], среди больных АФС 2 типа чаще всего встречаются аутоиммунные заболевания щитовидной железы (69%) в сочетании с хронической почечной недостаточностью; СД1 встречается несколько реже (52%). Клиническая картина и лабораторные показатели эндокринного заболевания аутоиммунной природы в случае изолированной формы или в составе АФС идентичны. Другие аутоиммунные заболевания, такие как витилиго, хронический атрофический гастрит, гипергонадотропный гипогонадизм, также встречаются у больных АФС 2-го типа, но реже, чем у больных АФС 1-го типа [7].

По данным C. Betterle [12], который в настоящее время является одним из крупнейших исследователей АФС у взрослых, у таких пациентов гораздо чаще встречаются аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с ХНН, а СД1 встречается реже, чем сообщает М. Neufeld [7][.]. Клинические комбинации при АФС типа 2 могут различаться в зависимости от популяции. Другие аутоиммунные заболевания у больных АФС 2 типа диагностируют с частотой от 1 до 12% случаев (табл. 2) [13]. У больных с аутоиммунным заболеванием развитие вторичных при жизни происходит в 25% случаев, а при наличии болезни Аддисона – в 50% случаев [14, 15]. В то же время многие годы могут отделять манифестацию аутоиммунного заболевания от появления других компонентов синдрома [16]. Одновременное развитие двух и более аутоиммунных заболеваний встречается редко. АФС у взрослых чаще всего первоначально проявляется изолированным аутоиммунным эндокринным заболеванием: болезнью Аддисона, хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ТИА), болезнью Грейвса (СД3) или СД1, а иногда и вторичными признаками (витилиго, пернициозная анемия, дисфункция яичников, алопеция, хроническая атрофический гастрит), к которому позднее присоединяются другие компоненты синдрома. По данным D. Beaven [4] и N. Solomon [5], СД1 у взрослых с АФС предшествует развитию хронической почечной недостаточности в 57-63% случаев, а надпочечниковая недостаточность манифестирует первой в 23-35% случаев. Клинические признаки болезни Грейвса часто предшествуют болезни Аддисона при этом хронический аутоиммунный тиреоидит выявляют одновременно с или после появления ХНН. Где.

АФС 3 типа представляет собой сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (ТИА/ДТГ/эндокринная офтальмопатия/идиопатическая микседема) с одним или несколькими аутоиммунными заболеваниями, как эндокринными, так и неэндокринными, которые проявляются у взрослых. АФС 3 типа характеризуется отсутствием дисфункции коры надпочечников и гипопаратиреоза [8]. Этот синдром делится на подтипы. Подтип 3А включает СД1, болезнь Хирата (синдром аутоиммунного инсулина), лимфоцитарный гипофизит, преждевременную недостаточность яичников (гипергонадотропный гипогонадизм); подтип 3В – хронический атрофический гастрит, пернициозная анемия, целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз; подтип 3C — витилиго, алопеция, миастения, синдром ригидности мышц (синдром ригидного человека), рассеянный склероз, подтип 3D: системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа), серонегативный ревматоидный артрит, системный склероз, синдром Шегрена, болезнь Верльгофа, антифосфолипидный синдром, васкулит [19-22]. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и СД 1 являются наиболее распространенными аутоиммунными эндокринными патологиями, часто встречающимися вместе у одного и того же пациента и имеющими ряд общих генетических маркеров [23]. У взрослых больных сахарным диабетом 1 типа антитела к ткани щитовидной железы присутствуют в 1/3 случаев. Так, антитела к тиреопероксидазе (ТПО) вырабатываются в 15-30% случаев, что значительно выше, чем у больных без СД1 (2-10%). Распространенность субклинического гипотиреоза среди больных сахарным диабетом 1 типа колеблется от 13 до 20%, в то время как в недиабетической популяции это состояние встречается в 3-6% случаев, преимущественно у женщин старшей возрастной группы. Субклинический тиреотоксикоз у таких больных диагностируют в среднем в 6-10% случаев, что также значительно выше, чем в общей популяции (0,5%) [24]. Согласно большому исследованию,

АФС 4 типа включает аутоиммунные заболевания, не представленные в предыдущих группах: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность в сочетании с одной или несколькими вторичными аутоиммунными патологиями (гипогонадизм, атрофический гастрит, целиакия, пернициозная анемия, миастения, алопеция, витилиго), но без основного компоненты АФС 1 и 2 типов (кандидоз, гипопаратиреоз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, сахарный диабет 1 типа [8].

Генетика АПС взрослых

АФС у взрослых (АПС 2, 3 и 4 типов) являются мультифакторными заболеваниями с полигенным типом наследования и могут встречаться в нескольких поколениях одной семьи; однако заболевание проявляется не у всех особей соответствующего генотипа [31, 32].

Данные о генетической предрасположенности к развитию АФС 2 типа представлены в табл. 3.

Одну из ключевых ролей в развитии АФС у взрослых играет экспрессия соответствующих аллелей генов HLA класса II, расположенных на коротком плече шестой хромосомы [33, 34]. В исследованиях отдельных авторов у пациентов с АФС 2 типа была определена ассоциация со специфичностью HLA-DR3 и, в частности, с гаплотипом DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201, а ассоциация со специфичностью HLA-DR4 представляется сомнительным и возникает только при сочетании болезни Аддисона с СД1 или наличием антител к ткани поджелудочной железы [14, 35-40].

Так, некоторые исследователи [9] считают, что в связи с ассоциацией обоих аутоиммунных заболеваний (СД1 и первичной надпочечниковой недостаточности) с одними и теми же гаплотипами нет необходимости в поиске генетических предикторов болезни Аддисона у больных СД1. Однако крупные зарубежные исследования подтвердили достоверное увеличение частоты гаплотипов DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201 и DRB1*0404-DQA1*0301-DQB1*0302 у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью, в том числе при АФС 2 степени независимо от наличия СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Ассоциация с этими гаплотипами, в частности наличие гетерозиготного генотипа DR3/DR4, является независимым фактором риска развития ХНН [41–43].

Полиморфные маркеры генов HLA I класса также ассоциированы с болезнью Аддисона как изолированно, так и в составе АФС: HLA-B8, MICA5.1. Особое значение имеет выявление гомозиготности по аллелю 5.1 гена MICA [44-46]. Однако Z. Gombos и соавт. [47] не обнаружили влияния гена MICA на развитие первичной надпочечниковой недостаточности в русской и финской популяциях независимо от специфичности HLA-DR3.

По мнению С. Беттерле [8], к протективным генам развития ХНН и АПС 2-го типа относятся специфичности гена DRB1: DR1, DR7, DR13 и DR14, частота которых достоверно выше в контрольной группе, чем в Больные АФС 2-го типа (р>0,05). При наличии гаплотипов DRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501 (p>0,0001) [12, 41], DRB1*0701-DQB1*0202 (p=2,82×10-4) [48] и DRB1 *13 (р>0,02) [12] отмечается отрицательная корреляция с развитием первичной надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза.

Генетическая предрасположенность к развитию АПС 3 типа (аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с СД1) в основном определяется наличием гаплотипа DR3-DQB1*0201. Связь была подтверждена как при наличии изолированного СД1 или аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, так и при их сочетании. Относительно гаплотипа DR4-DQB1*0302 установлена ​​устойчивая связь с СД1, но не с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [49].

Предрасположенность к развитию целиакии, аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии при АФС 3-го типа в основном определяется наличием аллеля DQA1*0501 [23, 49, 50].

Изучение влияния отдельных аллелей на развитие АФС 2 и 3 типа выявило более высокую частоту встречаемости аллеля DQA1*0301 по сравнению с изолированными аутоиммунными заболеваниями [51].

Большое значение в развитии АФС у взрослых имеет ряд генов, не относящихся к HLA-комплексу. Эти гены-кандидаты включают ген CTLA-4 (ген антигена цитотоксических Т-лимфоцитов), который кодирует поверхностные антигены цитотоксических Т-лимфоцитов и замедляет активацию эффекторных Т-клеток. Снижение экспрессии или активности этого гена, вызванное его полиморфизмом, предрасполагает к развитию аутоиммунных заболеваний [23, 52].

Метаанализ европейских исследований подтвердил роль аллеля G полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 в развитии аутоиммунной надпочечниковой недостаточности, в том числе АФС 2 типа [53–55]. Наличие данного аллеля +49 A/G и полиморфизма CT60 гена CTLA-4 также достоверно повышает риск развития АФС 3 типа (аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с СД1) по сравнению с изолированными формами заболевания (р=0,02) для аллеля G +49 A/G и p=0,016 для гаплотипа GG) [23].

Ген FOXP3 (forkhead box P3) кодирует транскрипционный фактор, прямо или косвенно регулирующий более 300 генов, интенсивность экспрессии которых определяет супрессивную активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток) в отношении эффекторных Т-лимфоцитов. Определяется достоверное снижение интенсивности экспрессии гена FOXP3 при СД1 и LADA. В ряде исследований установлена ​​ассоциация 10-Т гаплотипа полиморфизма FOXP3(TC) с развитием СД 1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы при АФС 3 типа первичная надпочечниковая недостаточность [23, 49, 56, 57].

Помимо вышеперечисленного, геном-кандидатом развития АФС у взрослых является ген PTPN22 (нерецепторный протеинтирозинфосфатаза 22 типа), который кодирует тирозинфосфатазу 22, ингибирующую активацию эффекторных Т-клеток. Наличие аллеля Т полиморфизма 1858С/Т гена PTPN22 ассоциировано с развитием как изолированных аутоиммунных заболеваний (СД1), так и АПС 2 и 3 типов [23, 58-61].

Полиморфизм VNTR (количество генов тандемных повторов) гена инсулина (INS) связан с развитием СД1, но не влияет на возникновение болезни Аддисона, глютеновой болезни, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и АПС 2 типа в целом [62, 63].

Ген CYP27B1 кодирует фермент синтеза кальцитриола [1,25(OH)2D3], активной формы витамина D3, участвующего в регуляции иммунного ответа и клеточной пролиферации. Полиморфизм промотора С/А (-1260) гена CYP27B1 способствует развитию всех компонентов ПСА 2 типа болезни Аддисона (р=0,0062), ТИА (р=0,0173), болезни Грейвса (р=0,0094) и СД1 (р=0,0028), тогда как С/Т-полиморфизм интрона 6 (+2838) CYP27B1 влияет только на развитие хронической ТИА [64].

Иммунологическая диагностика и субклинические формы АПС взрослых

Большинство аутоиммунных эндокринных заболеваний основаны на развитии лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрации в ткани органа-мишени, связанной с нарушением Т-клеточного иммунитета, то есть с генерализованным дефектом регуляторных Т-лимфоцитов, в норме контролирующих силу длительность иммунного ответа за счет регуляции функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-цитотоксических). Повышение активности киллерной и вспомогательной субпопуляций приводит к развитию деструкции тканей, атрофии органов, снижению продукции гормонов. Кроме того, В-лимфоциты начинают продуцировать аутоантитела к тканевым компонентам желез внутренней секреции, большинство из которых представляют собой внутриклеточные ферменты [24].

Патогномоничным для развития первичной надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза является наличие антител к 21-гидроксилазе и ткани коры надпочечников, для развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы – антител к ТПО, тиреоглобулину и рецептору ТТГ. При СД1 выявляют антитела против β-клеток поджелудочной железы (ICA), глутаматдекарбоксилазы-65 (GADA), инсулина (IAA) и тирозинфосфатазы (IA-2), при аутоиммунном гастрите и/или пернициозной анемии – антитела к париетальным клеткам желудка (PCA).) и внутренний фактор; Целиакия характеризуется наличием антител против эндомизия (EmA-IgA) и тканевой трансглутаминазы (tTGA) [9].

В клинической практике у больных с аутоиммунным заболеванием другие компоненты АФС чаще проявляются только после латентного периода разной продолжительности [12]. Поскольку развитию клинической картины заболевания предшествует длительная фаза латентных изменений на клеточном уровне, наиболее эффективно выявление наличия соответствующих циркулирующих антител к другим компонентам АПК [65].

В настоящее время некоторые авторы наряду с манифестной формой заболевания выделяют неполную (латентную) форму АФС, которая подразделяется на субклиническую и потенциальную [8]. Субклиническая форма – это наличие аутоиммунного заболевания в сочетании с одним или несколькими серологическими маркерами других основных компонентов АФС, а также субклиническая дисфункция второго органа-мишени. Потенциальная форма АФС характеризуется наличием эндокринного аутоиммунного заболевания в сочетании с антителами к другим органам, но без нарушения функции. Латентные формы встречаются гораздо чаще, чем манифестный синдром [12]. Так, у больных СД1 без проявлений надпочечниковой недостаточности антитела к ткани коры надпочечников выявляются в 0,4-1,6% случаев. У больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы такие антитела обнаружены в 1% случаев. Риск развития клинической надпочечниковой недостаточности в обоих случаях составляет около 30%. В то же время у больных с изолированной болезнью Аддисона антитела, патогномоничные для развития аутоиммунного тиреоидита или болезни Грейвса, обнаруживаются в 40-58%, а в ткани поджелудочной железы – в 6-20% больных [12].. В свете этих данных очень важно своевременное выявление групп риска развития клинических форм АФС у больных с аутоиммунной эндокринной патологией. Частота, с которой пациенты с диабетом 1 типа должны проходить скрининг на другие аутоиммунные заболевания, четко не определена. По некоторым данным, необходимо проводить исследование уровня ТТГ каждые 5 лет с момента установления диагноза СД1 [66]. В то же время многие исследователи считают, что скрининг на ТПО, ТТГ и свободные антитела к Т4 оправдан у больных СД 1 в дебюте заболевания и впоследствии ежегодно [24]. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA), определение функции ТТГ в щитовидной железе должно проводиться у всех пациентов с впервые выявленным СД1 с последующим наблюдением каждые 1–2 года [67]. При повышенном уровне антител к ТПО определение ТТГ можно проводить чаще: 1 раз в 6 месяцев или 1 раз в год. При выявлении сниженного уровня ТТГ дополнительно определяют антитела к рецептору ТТГ [24]. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA), определение функции ТТГ в щитовидной железе должно проводиться у всех пациентов с впервые выявленным СД1 с последующим наблюдением каждые 1–2 года [67]. При повышенном уровне антител к ТПО определение ТТГ можно проводить чаще: 1 раз в 6 месяцев или 1 раз в год. При выявлении сниженного уровня ТТГ дополнительно определяют антитела к рецептору ТТГ [24]. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA), определение функции ТТГ в щитовидной железе должно проводиться у всех пациентов с впервые выявленным СД1 с последующим наблюдением каждые 1–2 года [67]. При повышенном уровне антител к ТПО определение ТТГ можно проводить чаще: 1 раз в 6 месяцев или 1 раз в год. При выявлении сниженного уровня ТТГ дополнительно определяют антитела к рецептору ТТГ [24].

Скрининг на целиакию и аутоиммунный гастрит проводят при установлении диагноза СД 1 типа, затем ежегодно в течение 3 лет, а затем 1 раз в 5 лет или при появлении клинических симптомов заболеваний. При повышении уровня антител к тканевой трансглютаминазе и эндомизию для подтверждения диагноза проводят диагностическую биопсию стенки тонкой кишки. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) также следует проводить больным с повышенным уровнем антител к париетальным клеткам желудка, анемией, низким уровнем железа и витамина В12, повышенным уровнем гастрина. Особое внимание следует уделять больным с ранее существовавшими сочетаниями нескольких аутоиммунных заболеваний, в частности СД1.

Исследование антител к 21-гидроксилазе на наличие ХНН у больных сахарным диабетом 1 типа проводят на момент установления диагноза, затем ежегодно в течение 3 лет и далее 1 раз в 5 лет или при подозрении на развитие этого заболевания. При повышении уровня антител к 21-гидроксилазе необходимо исследование уровня базального кортизола, АКТГ и активности ренина плазмы, а также стимулирующая проба с синактеном. При отсутствии симптомов хронической почечной недостаточности, а также при невозможности оценки уровня антител достаточно ежегодного определения базального уровня кортизола и АКТГ [68].

При изолированной надпочечниковой недостаточности исследование антител к щитовидной железе и антител к ткани поджелудочной железы (GADA и/или ICA, ИА 2), антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору, антител к эндомизии и антител к тканевой трансглутаминазе следует проводить в от начала заболевания и в дальнейшем регулярно каждые 23 года. При выявлении повышенного уровня антител рекомендуются дополнительные исследования (исследование функции щитовидной железы, пероральный тест на толерантность к глюкозе, диагностическая биопсия стенки тонкой кишки и др.) [13].

Особенности лечения пациентов с АПС взрослых

Терапия аутоиммунных эндокринных заболеваний одинакова независимо от того, изолированы они или являются компонентом АФС. Однако не следует забывать, что начало терапии левотироксином у больных с аутоиммунным гипотиреозом и невыявленной болезнью Аддисона может привести к проявлению надпочечниковой недостаточности и развитию надпочечникового криза из-за способности тиреоидных гормонов усиливать метаболизм кортикостероидов в печени [69].

Кроме того, у части больных с впервые диагностированной или декомпенсированной надпочечниковой недостаточностью может наблюдаться изолированное компенсаторное повышение уровня ТТГ независимо от наличия антител к ткани щитовидной железы, что не следует считать проявлением первичного гипотиреоза; в таких случаях назначение тироксина не требуется. Эти изменения связаны с утратой ингибирующего действия глюкокортикоидов на секрецию ТТГ [70].

При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза назначают преимущественно минеральную и глюкокортикоидную терапию. Препараты левотироксина добавляют при необходимости после полной компенсации ЧНН.

У больных сахарным диабетом 1 типа тенденция к нарастанию гипогликемических состояний, требующая снижения дозы инсулина, может быть первым признаком декомпенсации первичного гипотиреоза или проявления болезни Аддисона. При этом по мере компенсации дефицита глюкокортикоидов возрастает потребность в инсулине [71–74].

С другой стороны, проявление тиреотоксикоза у больных сахарным диабетом 1 типа может привести к нарушению метаболического контроля, лабильному течению заболевания, развитию кетоацидоза. При тиреотоксикозе отмечается повышенная потребность в инсулине, требующая увеличения суточной дозы инсулина [71].

При появлении атипичных симптомов у больных аутоиммунным заболеванием с риском развития АФС целесообразно исключить другие компоненты АФС.

Таким образом, изучение генетических и иммунологических маркеров, а также систематическое исследование остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных проб у взрослых с риском развития АФС позволит выявить латентные формы заболевания. Полученные результаты будут способствовать оптимизации методов лечения и динамического наблюдения за больными этих групп, своевременному началу терапии и улучшению качества и продолжительности жизни больных, предупреждению внезапного развития состояний, жизнеугрожающих угрожающие (кетоацидоз, кома, надпочечниковый криз) и, таким образом, снижающие смертность.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4