Анемия недоношенных

Ранняя анемия недоношенных (клинические рекомендации)

Анемия — гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и/или гематокрита более чем на 2 стандартных отклонения (СО) от средних значений концентрации гемоглобина и/или гематокрита для данного постнатального возраста.

Ранняя анемия недоношенных: Анемия, которая развивается у недоношенных детей в возрасте от 3 до 10 недель.

Ранняя анемия недоношенных (АР) — гематологический синдром, характеризующийся снижением гемоглобина и/или гематокрита более чем на 2 SD от средних значений гемоглобина и/или гематокрита для данного постнатального возраста у недоношенных детей, развивающийся в 3 года. -10 недель жизни [1, 2].

Этиология и патогенез

РАС носит полиэтиологический характер и связана с физиологическими факторами, связанными с недоношенностью, и нефизиологическими факторами, включая кардиореспираторные нарушения после рождения, инфекционные заболевания и ятрогенные факторы [3].

К физиологическим факторам, связанным с недоношенностью, относятся:

1. Недостаточная продукция эритропоэтина (ЭПО) и низкий его уровень в плазме крови [4-7].

У недоношенных детей в послеродовом периоде уровень ЭПО значительно ниже, чем у доношенных, и существенно не меняется в течение первых 2 мес жизни [8]. Низкий ответ на тканевую гипоксию характерен для плодов и недоношенных детей, что является результатом изменения синтеза ЭПО из печени, менее чувствительной к гипоксии, в почки, более чувствительные к гипоксии [3].

2. Меньшая продолжительность жизни эритроцитов (30-60 дней).

3. Сдвиг кривой диссоциации кислорода влево в результате изменения синтеза фетального гемоглобина (HbF), имеющего высокое сродство к кислороду, на гемоглобин взрослого человека (HbA), имеющего более низкое сродство к кислороду.

4. Постнатальное повышение концентрации 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, что способствует выделению кислорода из гемоглобина.

5. Адаптивные сердечно-сосудистые механизмы, компенсирующие снижение кислородтранспортной способности при анемии.

6. Увеличение объема циркулирующей крови за счет быстрого роста ребенка и увеличения массы тела [3].

1. Тяжелая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность.

2. Инфекционные заболевания (ранний и поздний неонатальный сепсис).

Флеботомная кровопотеря в связи с повышенной потребностью в лабораторном контроле состояния недоношенных детей также может способствовать развитию РАС. У недоношенных детей, особенно детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) и с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), одной из основных причин анемии в первые недели жизни является кровопускание при заборе крови. В первый месяц жизни у недоношенных детей с массой тела при рождении

4. Кровопотеря от кровоизлияний и кровотечений.

5. Недостаточное потребление питательных веществ (белка, витаминов, минералов, калорий) [3, 11].

Дефицит железа и витаминов в организме недоношенного ребенка усугубляет течение ранней анемии [12].

Эпидемиология

Наибольшая частота клинически значимой анемии наблюдается в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), достигая 62-68%.

Чаще всего анемия развивается у недоношенных детей (70% от общего числа новорожденных с анемией), особенно в сроке гестации ≤32 нед, а также у детей, оперированных по поводу врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта, сердца, и у больных при генерализованной внутриутробной инфекции, неонатальном сепсисе [1, 9].

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Классификация

Клиническая картина

Клинические симптомы анемии неспецифичны: при осмотре бросаются в глаза вялость, плохое сосание, «мраморность», бледность кожи и слизистых оболочек в сочетании с различными нарушениями со стороны других органов и систем, в зависимости от причины анемии; тахи-/брадипноэ, апноэ, потребность в оксигенотерапии, снижение эффективности респираторной терапии, приводящее, в том числе, к повышению показателей искусственной вентиляции легких (ИВЛ); сонливость или изменения неврологического статуса; Может отмечаться тахикардия >180 ударов в минуту, при аускультации сердца - приглушенность тонов и систолический шум.

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии диагностики ранней анемии недоношенных

Диагноз «ранняя анемия недоношенных» может быть подтвержден при лабораторном выявлении диагностических признаков анемии [13].

Основные критерии диагностики ранней анемии недоношенных

Снижение количества эритроцитов, гемоглобина и/или гематокрита более чем на 2 SD от средних значений эритроцитов, гемоглобина и/или гематокрита для данного постнатального возраста [1].

Уровни гемоглобина, гематокрита в зависимости от постнатального возраста ребенка представлены в табл. 1 [14].

Таблица 1. Уровни венозного гемоглобина, гематокрита и эритроцитов у новорожденных и детей первых 6 мес жизни [13, 14] (с изменениями из Dallman PR et al., 1977, Girelli G et al., 2015)

Вспомогательные диагностические критерии анемии новорожденных

Показатели среднего объема эритроцитов (СОЭ), среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСГ, МСНС), ретикулоцитов (норма ретикулоцитов у новорожденных 0,15-1,5%) (табл. 2) [14].

Таблица 2 Средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание и средняя концентрация эритроцитарного гемоглобина (MCH, MCI-10) у новорожденных и детей первых 6 мес жизни (венозная кровь) (с изменениями из Dallman PR et al., 1977; Гирелли Г и др., 2015) [13, 14]

РАС нормоцитарный, нормохромный, гипорегенеративный.

РАС характеризуется сниженной концентрацией ЭПО в сыворотке крови при нормальных уровнях ферритина, трансферрина и железа. Референтные значения этих показателей зависят от типа используемого анализатора и могут незначительно отличаться в разных медицинских организациях (МО).

■ Рекомендуется изучение анамнеза матери для выявления факторов риска развития САС [14, 15].

Рекомендация степени С (уровень доказательности 5).

Комментарии. Материнские факторы риска развития РАС включают:

■ у матери анемия различной степени тяжести до и во время беременности;

■ наличие острой инфекции у матери или обострение хронической;

■ внутриматочные вмешательства во время беременности;

■ наличие острой инфекции у матери или обострение хронической.

■ Новорожденному с подозрением на врожденную анемию рекомендуется лечебное визуальное обследование [1, 15].

Рекомендация степени С (уровень доказательности 5).

■ Недоношенному ребенку с подозрением на анемию рекомендуется общий (клинический) анализ крови с исследованием уровней эритроцитов, гемоглобина и гематокрита для определения дальнейшей тактики лечения [14, 16-18].

Уровень силы рекомендации B (уровень доказательности 3).

Комментарии. Для достоверного определения гемоглобина и гематокрита оптимально использовать венозные показатели, так как показатели капиллярной крови могут быть искажены при отечном или полицитемическом синдроме.

■ Для оценки нарушений газообмена, признаков тканевой гипоксии, метаболических нарушений и определения дополнительной тактики симптоматической терапии у недоношенного новорожденного с признаками анемии, сопровождающейся нарушениями дыхания и/или гемодинамики, рекомендуется [17-26]:

- исследование кислотно-щелочного состояния (ОКС); сила рекомендации С (уровень доказательности 4);

- газы крови; сила рекомендации B (уровень доказательности 3);

- уровень лактата в крови; уровень убедительности рекомендаций В (уровень доказательности 2).

Комментарии. Определение уровня лактата в крови зависит от возможностей лаборатории медицинской организации (МО).

■ При подозрении на развитие и нарастание анемии у недоношенных новорожденных для дифференциальной диагностики рекомендуется исследование уровня ретикулоцитов в крови, биохимический общетерапевтический анализ крови с определением концентраций железа, ферритина, трансферрина [15, 27-30].

Сила рекомендации С (уровень доказательности 4).

Комментарии. Референтные значения этих показателей зависят от типа используемого анализатора и могут незначительно различаться в разных МО. Следует помнить, что сывороточный ферритин является белком острой фазы, поэтому при наличии у ребенка инфекционно-воспалительного процесса этот показатель может иметь нормальные или повышенные значения при имеющемся дефиците железа в организме. Напротив, сывороточный трансферриновый показатель снижается при наличии инфекционно-воспалительного процесса у ребенка.

Снижение уровня гемоглобина в ретикулоцитах свидетельствует о скрытом дефиците железа. Референтные значения ретикулоцитарного гемоглобина (РЕТ-ГЭ) у недоношенных детей составляют 27-34 пг [31]. Если в конкретном МО возможна лабораторная диагностика, для диагностики САС можно использовать определение концентрации эритропоэтина в сыворотке крови.

■ При ухудшении состояния во время и после переливания крови у недоношенного новорожденного рекомендуется исследование КОС, уровня калия и кальция в крови для выявления трансфузионных реакций и осложнений переливания крови [26, 32, 33].

Рекомендация степени C (уровень доказательности 4).

Комментарии. Гиперкалиемия является следствием гемолиза эритроцитов. При обнаружении гиперкалиемии трансфузию следует прекратить. Гипокальциемия, метаболический ацидоз или алкалоз обычно связаны с цитратной интоксикацией и требуют своевременной коррекции [33].

■ После гемотрансфузии у недоношенного новорожденного общий (клинический) анализ крови и мочи рекомендуется проводить не ранее чем через 2 ч и не позднее 24 ч после гемотрансфузии для оценки эффективности и выявления осложнений [34, 35].

Рекомендация степени С (уровень доказательности 5).

Комментарии. Критерием эффективности гемотрансфузии является достижение целевых значений гематокрита и/или гемоглобина в венозной крови.

Инструментальные диагностические исследования

■ Для исключения кровоизлияний во внутренние органы у недоношенного новорожденного с признаками анемии рекомендуются ультразвуковые исследования (УЗИ): нейросонография (НСГ), УЗИ органов брюшной полости (комплексное), почек и надпочечников [36-44].

Рекомендация степени B (уровень доказательности 2) для NSG.

Рекомендация степени C (уровень доказательности 4) для УЗИ органов брюшной полости, почек и надпочечников.

Лечение, включающее фармакологическую и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Консервативное лечение

■ Недоношенному ребенку с явлениями анемии и/или снижением уровня гемоглобина до значений, требующих коррекции, рекомендуется гемотрансфузия эритроцитарных компонентов крови (ЭСК) для достижения целевого уровня гемоглобина с учетом необходимости дыхательная терапия [45-49].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 1).

Комментарии. Показания к заместительной гемотрансфузии эритроцитарсодержащих компонентов крови у недоношенных детей представлены в табл. 3 [49].

Таблица 3. Концентрации гемоглобина, при которых рекомендуется переливание компонента крови, содержащего эритроциты, у недоношенных детей в зависимости от их респираторного статуса и постнатального возраста (по R. Whyte, H. Kirpalani, 2011) [49]

* - включает все виды респираторной терапии и поддержки адекватного спонтанного дыхания, включая масочную или диффузную подачу кислорода.

Рекомендуемые уровни гемоглобина в качестве трансфузионных критериев не могут быть применены в случае обширной операции, сепсиса, шока, кровотечения или симптомов анемии (тахикардия, тахипноэ) [14]. Особую группу составляют новорожденные с тяжелыми кардиореспираторными заболеваниями (пороки сердца, бронхолегочная дисплазия и др.) и дети, находящиеся на экстракорпоральной мембранной оксигенации. Для этой категории больных целесообразно поддерживать гематокрит на уровне 40%, Hb - на уровне 120 г/л [14, 49, 50].

Возможные риски и осложнения переливания крови [51]

- Переливание не того компонента ЭСК (по группе крови, резус-фактору и т. д.).

- Реакция «трансплантат против хозяина», связанная с трансфузией, является редким, но часто смертельным состоянием, которое можно предотвратить с помощью γ-облучения продуктов крови.

- Метаболические нарушения (гиперкалиемия, гипокальциемия) и изменение кислотно-щелочного баланса в крови.

- Острое повреждение легких, связанное с переливанием компонентов крови (ТРАЛИ), с развитием респираторных нарушений.

- Посттрансфузионная тромбоцитопеническая пурпура, при которой количество тромбоцитов резко падает через 5-9 дней после трансфузии.

■ Для коррекции анемии у недоношенного ребенка рекомендуется переливание компонентов крови, содержащих эритроциты, в количестве 10–20 мл/кг [9, 13, 52, 53].

Рекомендация уровня C (уровень доказательности 2).

Комментарии. У недоношенного ребенка без кровотечения объем переливаемых ЭСК в стандартных клинических ситуациях составляет 15 мл/кг [9, 14]. Расчет переливаемого ЭСК также можно проводить по формуле, и в этом случае объем ЭСК может превышать 20 мл/кг [14]:

Объем крови недоношенного новорожденного составляет 100 мл/кг. Высота цели >0,35.

Во избежание осложнений массивной гемотрансфузии общий объем ЭСК не должен превышать 60% ОЦК.

Рекомендуемая продолжительность трансфузии не более 4 часов [54-57]. Переливание крови у недоношенных детей с ELBW можно проводить в 2 приема с интервалом в 4 часа, чтобы уменьшить циркуляторную перегрузку и нарушение функции почек.

■ Во время переливания крови и в течение не менее 2 ч после рождения недоношенного новорожденного рекомендуется контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частоту дыхания (ЧД), насыщение гемоглобина кислородом, диурез, цвет мочи, температуру тела для возможность выявления трансфузионных реакций и осложнений гемотрансфузии [34, 57, 58].

Рекомендация степени С (уровень доказательности 5).

Комментарии. Переливание следует прекратить, если возникают следующие побочные реакции [54]:

- повышение систолического АД более чем на 15 мм рт. ст., если это не является желаемым эффектом;

■ Для лечения ранней анемии недоношенных не рекомендуется рутинное использование других антианемических препаратов (код АТХ B03XA) [59].

Уровень силы рекомендации B (уровень доказательности 1).

Комментарии. В группу «другие антианемические препараты» (код АТХ В03ХА) входят следующие препараты, применяемые у новорожденных: эпоэтин-α и - β. Имеются также исследования по применению дарбопоэтина-α у новорожденных [59–62]. Схемы лечения эпоэтином-α (рекомбинантным эритропоэтином человека) в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых уровней гемоглобина и гематокрита, но не дольше 6 недель. Схема лечения эпоэтином-β в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых уровней гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель. Режим дозирования дарбэпоэтина-α 10 мкг/кг один раз в неделю [60, 63]. При назначении лекарств необходимо следовать инструкции по применению.

При нормализации уровня гемоглобина и гематокрита препарат отменяют.

Эпоэтин-α или - β (код АТХ B03XA) рекомендуется для глубоконедоношенных детей со сроком гестации менее 31 недели для повышения уровня гемоглобина при выписке из стационара [59, 64-68].

Уровень силы рекомендации B (уровень доказательности 2).

Комментарии. Схемы лечения представлены в комментариях к предыдущей рекомендации.

Лечебно-охранительный режим предполагает создание оптимальных условий для грудного вскармливания недоношенного новорожденного.

Важным компонентом в лечении анемии недоношенных является достаточное потребление энтерального (обогащенное грудное молоко или смесь для недоношенных детей) или при непереносимости энтерального питания парентерального белка не менее 3,5 г/кг в сутки [69].

Профилактика и диспансерное наблюдение

■ Для профилактики анемии у новорожденных рекомендуется отсрочка пережатия и перерезания пуповины через 60–120 секунд при отсутствии неотложной необходимости в помощи матери или ребенку [70–72].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 1).

Комментарии. Альтернативой отсроченному пережатию может быть перекачивание пуповины. Рутинное использование откачки пуповины не рекомендуется из-за недостаточности доказательств ее безопасности у глубоко недоношенных детей [70].

■ Для предотвращения анемии у недоношенных детей рекомендуется минимизировать потери крови при флеботомии и диагностической венепункции [73–76].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 2).

Комментарии. Следует придерживаться разумного подхода к выполнению дополнительных лабораторных исследований крови, использованию микрометодов для определения минимально необходимых показателей крови, неинвазивному мониторингу газов крови и уровня билирубина, по возможности, на конкретном МО.

■ Для профилактики анемии недоношенных не рекомендуется рутинное назначение других антианемических препаратов (код ATX B03XA) всем недоношенным детям [55, 59].

Уровень силы рекомендации B (уровень доказательности 1).

Комментарии. В группу «другие антианемические препараты» (код АТХ В03ХА) входят следующие препараты, применяемые у новорожденных: эпоэтин-α и - β. Имеются также исследования по применению дарбопоэтина-α у новорожденных [59–62]. Схемы лечения эпоэтином-α (рекомбинантным эритропоэтином человека): раннее введение эпоэтина-α - с 3-х суток жизни в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых уровней гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель. Схема терапии эпоэтином-β: с 3-х суток жизни в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых значений уровня гемоглобина и гематокрита, но не более 6 нед. Режим дозирования Дарбэпоэтина-α 10 мкг/кг 1 раз в неделю [60, 63]. При назначении лекарств необходимо следовать инструкции по применению.

При нормализации уровня гемоглобина и гематокрита препараты отменяют.

■ Рекомендуется назначение эпоэтина-α или - β (код АТХ B03XA) глубоко недоношенным детям с гестационным возрастом менее 31 недели для повышения уровня гемоглобина при выписке из стационара [59, 64–68].

Уровень силы рекомендации B (уровень доказательности 2).

Комментарии. См комментарии в предыдущих рекомендациях по схемам лечения.

■ Для недоношенных детей с ОНМТ и НМТ для предотвращения развития дефицита железа рекомендуется назначать пероральные препараты трехвалентного железа (код АТХ B03AB) начиная с 2-недельного возраста [29, 77–82].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 1).

Комментарии. Рекомендуемая доза пероральных препаратов трехвалентного железа (код ATX B03AB) для недоношенных детей с ОНМТ и ELBW составляет 2-3 мг/кг в день. Новорожденным с массой тела 1500-2000 г может быть рекомендован пероральный прием трехвалентного железа (код АТХ B03AB) гидроксида полимальтозного железа (III) в дозе 2 мг/кг в сутки, начиная со 2-4 недель жизни; новорожденным с массой тела при рождении 2000-2500 г, в дозе 1-2 мг/кг в сутки, начиная со 2-6 недель жизни. Лечение может длиться до 6-12 месяцев жизни в зависимости от индивидуальных параметров [83].

Терапию препаратами трехвалентного железа (код АТХ B03AB) проводят под контролем содержания гемоглобина, эритроцитов и ферритина в крови [83].

Референтные значения ферритина у недоношенных детей от 35 до 300 мкг/л представлены в таблице. Четыре.

Таблица 4. Рекомендуемые значения для диагностики избытка и дефицита железа у детей до 2 лет (по M. Domellof, 2017) [83]

При снижении ферритина менее 35 мкг/л дозу препаратов железа следует увеличить до 3-4 (максимально до 6) мг/кг в сутки в течение ограниченного периода времени. Следует избегать длительной терапии препаратами железа в дозе >3 мг/кг в сутки из-за возможных побочных эффектов. Повышение уровня ферритина более 300 мкг/л может возникать и при перегрузке железом вследствие многократных переливаний крови. В этом случае терапию препаратами железа следует приостановить до тех пор, пока уровень ферритина не упадет ниже 300 мкг/л [83].

При проведении гемотрансфузий рекомендуется продолжать терапию препаратами трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) недоношенных детей, исключая случаи сопутствующих гемолитических состояний. При наличии у ребенка гемолитических нарушений рекомендуется отказаться от применения препаратов железа в течение 2 нед при переливании крови [81].

На фоне терапии другими антианемическими препаратами (эпоэтин-α, - β, дарбэпоэтин-α) (код АТХ В03ХА) потребность в железе повышена, поэтому при назначении эпоэтина-α, - β, дарбэпоэтина-α (код АТХ В03ХА) рекомендуемая доза препаратов железа — до 6 мг/кг в сутки [83, 84].

Дефицит железа в критические периоды раннего постнатального развития мозга может иметь неблагоприятные последствия для нервно-психического развития недоношенного ребенка. Однако при назначении пероральных препаратов трехвалентного железа (код АТХ B03AB) не следует забывать о побочных эффектах и ​​опасности перегрузки железом. Побочные эффекты пероральных препаратов железа (код ATX B03AB) включают рвоту, диарею, запор и другие желудочно-кишечные расстройства. Избыток железа может отрицательно сказаться на нервно-психическом развитии; кроме того, свободное сывороточное железо является потенциальным мощным оксидантом, который способствует окислительному повреждению легких и сетчатки у недоношенных детей [77, 80, 81].

■ Не рекомендуется рутинно назначать витамин Е недоношенным детям для профилактики РАС [85-87].

Уровень силы рекомендации B (уровень доказательности 2).

Комментарии. У недоношенных детей, особенно с ОНМТ и ЭНМТ, дефицит витамина Е при рождении. Однако правильное вскармливание ребенка (парентеральное/энтеральное) позволяет достичь пороговых значений витамина Е в сыворотке крови в течение первых 6 нед жизни [85]. Данные литературы также свидетельствуют об эффекте дополнительного применения витамина Е в снижении гемолиза, увеличении количества эритроцитов и гемоглобина у недоношенных детей [86]. При применении высоких доз препаратов железа (6 мг/кг в сутки), как правило, с применением эпоэтина-α, - β, дарбэпоэтина-α (код АТХ В03ХА) развивается высокий риск перекисного окисления железа свободные радикалы наряду с уменьшением запасов витамина Е в первые 2 недели жизни, запуск каскада негативных эффектов железоиндуцированного оксидативного стресса и гемолиза. [Поэтому].

Физиологическая потребность в фолиевой кислоте у недоношенных детей, находящихся на энтеральном вскармливании, составляет 35 100 мкг/кг [88].

В настоящее время установлено, что недоношенные дети получают достаточное количество фолиевой кислоты, если их матери получают добавки фолиевой кислоты (код ATX B03BB) во время беременности, а их дети получают оптимальное парентеральное и энтеральное питание [89-92]. При использовании современных режимов вскармливания отсутствует риск развития дефицита фолатов у недоношенных детей, а неконтролируемое дополнительное введение фолиевой кислоты (код АТХ B03BB) может привести к ее избыточному поступлению и избыточным концентрациям в крови недоношенных детей [88].

■ Рекомендуется дополнительно назначать фолиевую кислоту (код АТХ B03BB) недоношенным детям для профилактики анемии недоношенных при недостаточном поступлении фолиевой кислоты (неоптимальное питание беременной, неоптимальное вскармливание недоношенного ребенка) в дозах до 100 мкг/сут [88, 89].

Сила рекомендации С (уровень доказательности 4).

Все недоношенные дети после выписки в течение первого года жизни должны наблюдаться педиатром как группа риска по развитию анемии. При наличии рефрактерного гематологического симптомокомплекса анемии или клинико-гематологического симптомокомплекса прогрессирующей анемии следует проконсультироваться с гематологом. Частота обследования зависит от тяжести анемии (показано в таблице 5).

Таблица 5. Частота гематологических исследований по содержанию гемоглобина в амбулаторных условиях

Следует помнить, что важной составляющей диспансерного наблюдения за недоношенными детьми с анемией является адекватное вскармливание в соответствии с современными принципами вскармливания недоношенных детей [93].

■ Рекомендуется назначать недоношенным детям пероральные препараты железа (код АТХ B03AB) для предотвращения дефицита железа в амбулаторных условиях [29, 82, 93, 94].

Рекомендация класса А (уровень доказательности 1).

Комментарии. Доза пероральных препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) для глубоконедоношенных новорожденных на амбулаторном этапе, как правило, составляет 2-3 мг/кг в сутки. Младенцам, находящимся на грудном вскармливании, не получающим обогащение грудного молока (HMF), добавки железа следует давать до корректировки 6 месяцев или до введения прикорма или обогащенных железом смесей. Для детей, находящихся на искусственном вскармливании, не получающих смеси, обогащенные железом, допуск производится до введения прикорма. Детям с низким уровнем сывороточного железа и ферритина показан длительный прием препаратов железа (см. Таблицу 4.

Переливание крови новорожденным проводят в стационарных условиях.

Показания к выписке больного из медицинской организации:

2. Стабилизация лабораторных показателей и отсутствие показаний к переливанию крови.

Прогноз заболевания при отсутствии сопутствующих заболеваний обычно благоприятный. В зависимости от тяжести анемии возможно серьезное поражение внутренних органов, особенно острое повреждение почек. Прогноз зависит от сопутствующих заболеваний.

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями и состояниями.

Анемии другой этиологии: врожденные и приобретенные, возникающие в результате сниженного эритропоэза; в результате повышенного разрушения эритроидных клеток; в результате потери крови.

Организация-разработчик: Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов» (РОН).

Научная электронная библиотека

Интенсивность эритропоэза снижается после рождения в результате повышения оксигенации тканей, что, в свою очередь, связано с началом легочного дыхания и закрытием артериального протока, а также снижением эритропоэза, продукции эритропоэтина [1]. У доношенных детей уровень гемоглобина обычно падает до определенного среднего уровня 110 г/л, что происходит между 8 и 12 неделями постнатальной жизни.

У недоношенных детей, уже родившихся с низким гематокритом, такое снижение уровня гемоглобина после рождения называют анемией недоношенных, которая проявляется раньше и более выражена по степени тяжести по сравнению с анемией, наблюдаемой у доношенных новорожденных. Анемия недоношенных находится в центре внимания обзора ниже.

Основной причиной развития анемии недоношенных является нарушение способности адекватно повышать содержание сывороточного эритропоэтина при развитии анемии, а также снижение доступности кислорода к тканям. Циркулирующие в сосудистом русле и находящиеся в костном мозге клетки-предшественники эритроцитов реагируют на действие эритропоэтина в их присутствии, поэтому несовершенный или неадекватный эритропоэз является следствием дефицита эритропоэтина, а не неадекватной реакции на действие эритропоэтинового гормона. Другие гемопоэтические факторы роста (особенно гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) не изменены.

Недостаточная продукция эритропоэтина. Эритропоэтин вырабатывается печенью плода и интерстициальными клетками коры почек под влиянием гипоксии. Его продукция регулируется фактором транскрипции, индуцированным гипоксией фактором 1 (IGF-1). Основная функция эритропоэтина заключается в регуляции образования эритроцитов. Эритропоэтин не проникает через плаценту у человека, и его продукция у плода увеличивается с увеличением гестационного возраста.

Продукция эритропоэтина у взрослых определяется насыщением гемоглобина кислородом и доставкой кислорода к тканям и во всех случаях зависит от оксигенации венозной крови в центральных венах. Хотя уровень эритропоэтина у недоношенных детей с анемией недоношенных несколько повышается при гипоксии, он остается на более низких значениях по сравнению с детьми более старшего возраста или взрослыми с такой же степенью тяжести анемии.

В случае анемии недоношенных конкретные механизмы, приводящие к несоответствию концентрации эритропоэтина в сыворотке крови тяжести анемии, остаются неясными. Предполагаемый патогенный механизм заключается в воздействии на зону продукции эритропоэтина и изменении регуляции развития транскрипционных факторов в печени по сравнению с почками.

● У плода печень является основным органом, вырабатывающим эритропоэтин. По механизму обратной связи происходит повышение в печени уровня матричной РНК, участвующей в синтезе эритропоэтина, что отмечается в ответ на развитие анемии или гипоксии, однако интенсивность этих изменений может быть менее выраженной по сравнению с почками. Экспрессия матричной РНК, участвующей в синтезе эритропоэтина в почках, присутствует у плода и значительно возрастает с 30 недель беременности, что указывает на включение почек в качестве основного источника продукции эритропоэтина и регулируется процессом внутриутробного эритропоэтинирования само развитие.

● Среда, в которой находится плод или новорожденный, может изменить реакцию печени на гипоксические сигналы. Подтверждение этой гипотезы было получено в результате наблюдения, что при трансплантации печени плодов овец или новорожденных ягнят взрослым овцам происходило увеличение продукции эритропоэтина в трансплантированном органе.

● Факторы регуляции транскрипции, такие как ИФР-1, могут способствовать снижению уровня эритропоэтина у недоношенных детей. Эти факторы активируют четко определенные гены, включая гены, кодирующие эритропоэтин, в ответ на снижение концентрации кислорода в клетках. По-видимому, в некоторых тканях плода активация этих генов изменяется в процессе развития организма, что может влиять на снижение экспрессии эритропоэтина в ответ на развитие анемии у недоношенных детей.

Другие факторы. Хотя анемия недоношенных непосредственно вызвана недостаточной выработкой эритропоэтина, существуют и другие факторы, которые могут способствовать развитию анемии у недоношенных детей, включая кровопотерю из-за флеботомии, сокращение продолжительности жизни эритроцитов и истощение запасов железа.

Кровопотеря при флеботомии. У недоношенных новорожденных часто регистрируют развитие анемии в крови при лабораторных исследованиях. Объем кровопотери увеличивается с тяжестью заболевания и обратно пропорционален гестационному возрасту. В одной публикации указывалось, что взятие чуть большего количества образцов, чем требуется для лабораторных исследований, приводит к ятрогенной кровопотере от 2 до 4 мл/кг массы тела в неделю. С другой стороны, попытки уменьшить объем кровопотери при флеботомии способствуют изменениям в клинической практике, направленным на ограничение объема забора крови для наиболее необходимых исследований и поощрение использования микролабораторных методов.

Исследования, подобные этим, предполагают, что кровопотеря, связанная с флеботомией и забором крови у недоношенных детей, может быть значительно больше, чем это действительно необходимо для ведения ребенка. В таких исследованиях особо подчеркивается необходимость введения строгих нормативов для медицинского персонала, что привело бы к забору проб крови в минимальном количестве, необходимом для лабораторных исследований, а также к исключению анализов, в которых нет необходимости.

Снижение продолжительности жизни эритроцитов. Продолжительность жизни эритроцитов у доношенных детей составляет примерно от 60 до 80 дней, однако она уменьшается пропорционально уменьшению гестационного возраста, составляя от 45 до 50 дней у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении (масса тела менее 1000 г). Уменьшение продолжительности жизни эритроцитов также влияет на увеличение тяжести анемии. Повышенная восприимчивость к окислительному повреждению может быть одной из причин уменьшения продолжительности жизни эритроцитов у новорожденных.

Истощение запасов железа. Хотя железо не участвует в патогенезе анемии недоношенных, истощение его запасов может способствовать нарушению заживления при анемии недоношенных. Из-за быстрого темпа роста для недоношенных детей характерны более интенсивное всасывание и более быстрое истощение запасов железа и, как было сказано выше, повышенная кровопотеря при кровопускании. Введение железа не купирует падение концентрации гемоглобина при анемии недоношенных. В то же время у доношенных детей введение железа способствует снижению распространенности железодефицитной анемии в течение первого года жизни.

Снижение уровня других питательных веществ, таких как витамин B12 или фолиевая кислота, не увеличивает тяжесть неонатальной анемии. Рандомизированное исследование, в котором сравнивали комбинацию фолиевой кислоты, витамина B12, железа и эритропоэтина со стандартной поддерживающей терапией, привело к тому, что дети с экстремально низкой массой тела при рождении с большей вероятностью избегали переливания крови (38% против 5 %).

Доставка кислорода измеряется как скорость, с которой кислород транспортируется из легких в микроциркуляторное русло. Доставка кислорода также определяется сердечным выбросом и содержанием кислорода в артериальной крови. В свою очередь, содержание кислорода в артериальной крови определяется как количество кислорода, связанного с гемоглобином, плюс количество кислорода, физически растворенного в артериальной крови.

● Способность гемоглобина транспортировать кислород (связывать кислород).

● Насыщение артериальной крови кислородом и напряжение кислорода.

У недоношенных детей с анемией наблюдаются некоторые физиологические изменения, важность которых заключается в поддержании адекватного снабжения тканей кислородом и успешной компенсации значительного снижения уровня гемоглобина, и напоминают аналогичные изменения, происходящие у детей старшего возраста и взрослых. Эти изменения заключаются в увеличении частоты сердечных сокращений и увеличении ударного объема, что способствует улучшению показателей сердечного выброса.

Однако, несмотря на возможность компенсации, анемичные недоношенные дети имеют меньшие возможности для поддержания необходимого снабжения тканей кислородом по следующим причинам:

● Наличие сопутствующих заболеваний органов дыхания, в частности респираторного дистресс-синдрома и бронхолегочной дисплазии, что также способствует развитию гипоксии.

● Ограничьте максимальное насыщение артериальной крови кислородом и напряжение кислорода у новорожденных, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, поскольку гипероксия увеличивает риск бронхолегочной дисплазии и ретинопатии недоношенных.

● Эритроциты недоношенных детей содержат фетальный гемоглобин (гемоглобин F), поэтому эритроциты недоношенных детей обладают гораздо более выраженной способностью связывать кислород по сравнению с эритроцитами взрослых. В результате эти эритроциты выделяют меньше кислорода тканям.

Гемоглобин F плохо связывается с 2,3-дифосфоглицератом, который является мощным модулятором, снижающим тропность гемоглобина к кислороду. Снижение связывающей способности сопровождается более легким связыванием кислорода с гемоглобином, что сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, но в результате также снижается доставка кислорода к периферическим тканям.

Относительное количество гемоглобина F обратно пропорционально сроку беременности и прямо регулируется процессом развития, соответственно относительное содержание гемоглобина F одинаково в одном и том же постменструальном возрасте. Относительное содержание гемоглобина F у новорожденного в 28 недель беременности составляет около 90 %, а затем постепенно снижается примерно до 60 % в 10-недельном возрасте после рождения, и уровень фетального гемоглобина после рождения также будет примерно одинаковым для 38-недельного возраста. - неделя гестации новорожденного.

Анемия недоношенных обычно диагностируется между 3 и 12 неделями после рождения у детей, рожденных при сроке гестации менее 32 недель. Возраст начала анемии недоношенных обратно пропорционален гестационному возрасту при рождении. В типичных ситуациях анемия проходит в возрасте от трех до шести месяцев.

При исследовании 40 младенцев с очень низкой массой тела при рождении концентрация гемоглобина снизилась в среднем со 182 г/л при рождении до низкого среднего уровня 95 г/л, который был зафиксирован в возрасте шести недель от рождения. Обнаружение гемоглобина на уровне 70-80 г/л также достаточно типично, даже при отсутствии значительной кровопотери, связанной с забором крови для лабораторного исследования. Самые низкие уровни гематокрита были зарегистрированы у самых маленьких детей: средний гематокрит ниже на 21% у детей с массой тела при рождении менее 1000 граммов и на 24% у детей с массой тела при рождении от 1000 до 1500 граммов.

Анемия у многих новорожденных протекает бессимптомно, даже при уровне гемоглобина менее 70 г/л. Однако у части новорожденных анемия недоношенных проявляется клинически, при сходном или даже более высоком уровне гемоглобина вследствие сниженной способности поддерживать доставку кислорода к тканям на необходимом уровне вследствие других компенсаторных физиологических изменений гемоглобина.

Клинические симптомы, соответствующие анемии недоношенных, включают тахикардию, плохую прибавку в весе, повышенную потребность в дополнительном кислороде и более частые эпизоды апноэ или брадикардии. В проспективном исследовании недоношенных детей с массой тела менее 1500 г при рождении риск возникновения эпизодов апноэ продолжительностью более 10 секунд увеличивался при снижении значений гематокрита как у детей со сроком гестации более 32 недель, так и менее 32 недель. Кроме того, после переливания эритроцитарной массы снижалась частота эпизодов апноэ, определяемая путем непрерывного мониторинга импеданса грудной клетки и насыщения крови кислородом. Помимо лабораторных признаков анемии:

• В мазке периферической крови обнаруживаются нормоцитарные и нормохромные эритроциты.

● Количество ретикулоцитов уменьшается, как и количество клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге.

● Концентрация эритропоэтина в сыворотке снижена у недоношенных детей в течение первого месяца жизни по сравнению со взрослыми (9,7 и 15,2 мЕд/мл соответственно) и остается аномально низкой при наличии анемии во время беременности и второго месяца жизни.

Лица, осуществляющие уход за недоношенными детьми, должны быть осведомлены о развитии анемии недоношенных. Необходимо оптимальное питание для новорожденного (в частности, введение дополнительных добавок железа в рацион младенца), а также тщательный клинический мониторинг признаков и симптомов анемии. Необходимо ограничить забор крови витальными исследованиями, а для минимизации кровопотери при флеботомии и заборе крови рекомендуется использовать микрометоды.

Переливание/переливание эритроцитарной массы в основном используется для лечения новорожденных с анемией недоношенных. Было показано, что использование человеческого эритропоэтина имеет ограниченную пользу из-за ограничения использования донорского материала от разных доноров и НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ для рутинного использования.

Дополнительное назначение препаратов железа. Отложение железа при родах у недоношенных детей значительно ниже, чем у доношенных. Запасы железа у недоношенных детей обычно истощаются на втором-третьем месяце жизни. В результате все недоношенные дети, находящиеся на грудном вскармливании, также должны получать добавки железа в количестве от 2 до 4 мг/кг в день в течение первого года жизни. Младенцам, которые получают смесь, обогащенную железом, требуется меньше добавок железа, чем тем, кто находится на исключительно грудном вскармливании. Это связано с тем, что при одинаковом количестве питания железосодержащая молочная смесь характеризуется более высокой концентрацией железа, чем его содержание в грудном молоке.

Хотя добавление железа в рацион не способствует предотвращению анемии недоношенных, использование обогащенных железом смесей по сравнению с необогащенными кормами обеспечивает большое количество железа, которое необходимо в качестве субстрата для стимуляции эритропоэза. Следует помнить, что препараты железа не способствуют профилактике железодефицитной анемии как у недоношенных, так и у доношенных новорожденных, представляющих высокий риск ее развития на протяжении первого года жизни.

Лабораторный контроль. Гематокрит или концентрацию гемоглобина следует контролировать еженедельно у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (вес при рождении менее 1000 г) в течение первых недель жизни. В то же время у здоровых недоношенных детей с нормальными темпами роста рутинный контроль гематокрита/гемоглобина не требуется. В то же время лабораторный контроль может быть необходим у новорожденных с текущими длительно протекающими заболеваниями (например, при наличии бронхолегочной дисплазии) или при наличии хирургической патологии.

У новорожденных без клинических проявлений анемии определение числа ретикулоцитов в период с четвертой по шестую неделю жизни используют для ответа на вопрос, в каком объеме ребенку может потребоваться переливание эритроцитов. Хотя не существует четко определенных биологических маркеров для определения того, когда следует проводить переливание крови недоношенным детям, в качестве критерия для переливания эритроцитарной массы новорожденным обычно используется количество ретикулоцитов

Переливание эритроцитарной массы. Переливание эритроцитарной массы является наиболее эффективным и быстрым методом лечения анемии недоношенных. С другой стороны, переливание по существу является лишь временной мерой, вызывающей в дальнейшем проблемы, связанные с угнетением процесса эритропоэза и сопровождающиеся рисками гемотрансмиссивных инфекций, развития реакции «трансплантат против хозяина», токсического действия антикоагулянтов и консерванты.

Переливание эритроцитарной массы проводят, когда анемия начинает проявляться симптоматически или в ситуации, когда нарушается адекватное снабжение тканей кислородом. Рекомендации по переливанию эритроцитарной массы основаны на неонатальном уровне гематокрита (гемоглобина), потребности ребенка в респираторной поддержке и наличии клинических симптомов, указывающих на анемию (особенно тахикардия, неадекватная прибавка в весе, повышенная потребность в оксигенотерапии, учащение случаев апноэ) или брадикардия). Показания к трансфузии, наличие специфических компонентов крови для переливания и собственно проведение трансфузий у новорожденных подробно обсуждаются отдельно.

Средства, стимулирующие кроветворение. Патогенетическое значение нарушения продукции эритропоэтина при анемии недоношенных обусловило обоснованное применение в терапии эритропоэзстимулирующих препаратов, в том числе рекомбинантного эритропоэтина. Агенты, стимулирующие эритропоэз, также были предложены в качестве нейропротекторных агентов, которые снижают частоту долгосрочных неблагоприятных исходов, отражающих развитие нервной системы. В то же время до конца не установлено, в какой степени профилактическое применение стимуляторов кроветворения оказывает нейропротекторное действие.

Однако использование эритропоэтина не получило широкого признания, так как было показано, что его использование имеет ограниченную эффективность в снижении числа доноров, компоненты крови которых используются для переливания новорожденным. В то же время ограниченная эффективность наблюдалась при раннем (в течение первой недели жизни) и позднем (на восьмой день жизни и позже) начале применения эритропоэтина. Результаты раннего и позднего введения эритропоэтина представлены в следующих двух разделах.

Более эффективным подходом к сокращению числа доноров, от которых компоненты крови используются для переливания недоношенным детям, получающим в свою очередь рутинное введение эритропоэтина, является эффективное ограничение объема крови, взятой на лабораторный анализ, соблюдение рекомендаций, ограничивающих переливание эритроцитов, и использование так называемых «сателлитных» упаковок эритроцитов (когда стандартная доза эритроцитов около 240 мл расфасована не в одну, а в восемь упаковок по 30 мл). В результате использования техники сателлитной упаковки/упаковки эритроцитов разовая доза донорских клеток упаковывается в большое количество малых аликвот, что позволяет проводить повторные переливания трансфузионной среды от одного и того же донора одному и тому же новорожденному.

В ретроспективном исследовании раннее введение эритропоэтина было связано с повышенным риском развития ретинопатии недоношенных. Кроме того, следует отметить, что применение эритропоэтина сопряжено с большими материальными затратами. В связи с вышеизложенным эритропоэтин НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ для рутинного применения у новорожденных, так как вероятные преимущества такой терапии довольно ограничены по сравнению со стоимостью и потенциальными рисками такого лечения.

Раннее применение эритропоэтина. Хотя раннее применение эритропоэтина (в течение первых восьми дней жизни) приводит к уменьшению количества трансфузий, необходимых для недоношенных детей, такое небольшое количественное снижение может иметь лишь ограниченное клиническое значение, поскольку эритропоэтин не уменьшает количество доноров для которых используется амбиентное переливание даже со спутниковой упаковкой.

Эти выводы наиболее убедительно нашли отражение в систематическом обзоре и метаанализе 2017 года, в котором оценивались объединенные результаты исследований, оценивающих эффективность раннего введения эритропоэтина (до восьмого дня жизни) у недоношенных детей по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Большинству этих младенцев перед включением в исследование было проведено переливание крови. В результате были отмечены следующие характеристики:

● Раннее введение эритропоэтина связано со сниженным риском однократных или повторных переливаний эритроцитарной массы (относительный риск [ОР] 0,79, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,74–0,85).

● Раннее введение эритропоэтина незначительно снижает количество переливаний эритроцитарной массы (разница средневзвешенных значений -9,57, 95% ДИ от -0,68 до -0,45). Однако это снижение не сопровождалось уменьшением числа доноров, у которых были получены эритроциты для использования у новорожденных.

● Смертность была сопоставима как в группе детей, получавших эритропоэтин, так и в группе детей, получавших плацебо.

● В отличие от ранее опубликованного метаанализа, риск ретинопатии стадии недоношенности ≥ 3 оказался одинаковым в группах эритропоэтина и плацебо (ОР 1,24, 95% ДИ 0,81–1,90). Кроме того, у младенцев, получавших эритропоэтин, был более низкий риск развития некротизирующего энтероколита (ОР 0,69, 05% ДИ: 0,52–0,91), нарушений развития нервной системы в возрасте от 18 до 22 месяцев с поправкой на возраст, внутрижелудочковых кровоизлияний и перивентрикулярной лейкомаляции.

Таким образом, раннее введение эритропоэтина сочетается лишь с небольшим сокращением числа трансфузий, что, по-видимому, имеет лишь ограниченные преимущества. Напротив, предыдущий систематический обзор не выявил связи между ранним введением эритропоэтина и риском ретинопатии недоношенных стадии ≥ 3. Было обнаружено, что эритропоэтин оказывает нейропротекторное действие, но результаты неоднозначны. Качество доказательств развития нервной системы между 18 и 22 годами скорректированного возраста было оценено как низкое.

Основываясь на имеющихся доказательствах, мы рекомендуем НЕРУТИННОЕ введение эритропоэтина в течение первых восьми дней жизни, поскольку ограниченные преимущества намного перевешивают затраты на такое лечение, до тех пор, пока не будут получены дополнительные доказательства, подтверждающие наличие нейропротекторного эффекта, клинически значимого лекарство.

Позднее применение эритропоэтина. Позднее применение эритропоэтина связано с уменьшением количества трансфузий, однако ограниченная польза не оправдывает применение препарата. Аналогичные результаты были продемонстрированы в мета-анализе 2014 года, в котором оценивалась эффективность позднего введения эритропоэтина (на 8-й день жизни или позже) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Следует отметить, что большинству новорожденных до включения в исследование были проведены трансфузии. В результате метаанализа было установлено:

● Позднее применение эритропоэтина связано со сниженным риском проведения одного или нескольких переливаний эритроцитарной массы (ОР 0,71, 95% ДИ: 0,64–0,79).

● Позднее применение эритропоэтина связано с уменьшением количества переливаний эритроцитарной массы (разница средневзвешенных значений -0,22, 95% ДИ -0,38, -0,06).

● Статистически значимых различий в объеме переливания обнаружено не было (средняя разница -1,6 мл/кг; 95% ДИ: -5,8-2,6).

● Позднее применение эритропоэтина не влияло на частоту ретинопатии недоношенных, смертность, частоту сепсиса, внутрижелудочкового кровоизлияния, перивентрикулярной лейкомаляции, некротизирующего энтероколита, бронхолегочной дисплазии, артериальной гипертензии, продолжительность ухода в стационаре и отдаленные результаты срок неврологического развития. В то же время отмечена тенденция к увеличению риска развития ретинопатии недоношенных, связанная с поздним применением эритропоэтина (ОР 1,27, 95% ДИ 0,99-1,64).

Позднее введение эритропоэтина связано со снижением среднего количества трансфузий до чуть менее одной трансфузии на новорожденного. Это незначительное преимущество для применения эритропоэтина дополнительно нивелируется за счет ранее выполненных переливаний крови и/или ее компонентов этим детям до восьмого дня жизни, а также применения метода сателлитной упаковки средних трансфузий, что позволяет уменьшить влияние дополнительного донора в контрольной группе. Таким образом, мы НЕ РЕКОМЕНДУЕМ РУТИННОГО ПРИМЕНЕНИЯ эритропоэтина после 8-го дня жизни в связи с ограниченным положительным эффектом от ограничения количества доноров крови и/или ее компонентов, что не оправдывает высокой стоимости препарата.

Сравнительная оценка раннего введения эритропоэтина по сравнению с поздним введением. Показано, что нет преимущества раннего введения эритропоэтина по сравнению с его поздним введением с точки зрения снижения количества трансфузий, количества используемых для переливания эритроцитов и количества доноров крови и/или ее компонентов y из которого делают переливание ребенку. Эти результаты были продемонстрированы на основе метаанализа двух исследований (262 ребенка), который был обновлен в 2012 г и не выявил статистически значимой пользы от раннего введения эритропоэтина.

Осложнения. Применение эритропоэтина у недоношенных детей считается безопасным. Случаев артериальной гипертензии, сыпи, болей в костях, судорог или замедленной выработки антител к эритропоэтину у недоношенных детей не зарегистрировано. Осложнения у недоношенных детей представлены следующими состояниями:

● Иногда может наблюдаться транзиторная/транзиторная нейтропения, которая проходит самостоятельно после прекращения лечения. В одном исследовании среднее абсолютное число нейтрофилов через 20 дней жизни было ниже у недоношенных детей, получавших эритропоэтин, по сравнению с теми, кто получал переливание эритроцитарной массы (1,8 x 109/л и 3,9 x 109/л).

● Дефицит железа может возникнуть, если добавки неадекватны.

Дозировка При назначении эритропоэтина препарат можно вводить внутривенно три раза в неделю в разовой суточной дозе 200 ЕД/кг в виде однократной инъекции или, возможно, в виде непрерывной инфузии препарата ЕД/кг. Возможно подкожное введение препарата (разовая доза 400 ЕД/кг 3 раза в неделю). При внутривенном введении препарат эритропоэтина следует смешивать с белоксодержащим раствором (5% альбумин) и затем вводить в течение не менее 4 часов, либо вводить в виде непрерывной/непрерывной инфузии в течение 24 часов, обычно одновременно с назначением и введение полного парентерального питания. Неразбавленный препарат (2000 ЕД/мл) можно вводить подкожно по 0,2 мл/кг новорожденным с массой тела менее 1000 г. Препараты эритропоэтина в более высоких концентрациях (до 10 000 ЕД/мл) можно применять у новорожденных по мере роста ребенка. Дарбэпоэтин-α, стимулятор эритропоэза длительного действия, также применялся у недоношенных детей в дозе 10 мкг/кг.

В небольшом клиническом исследовании недоношенные дети, получавшие эритропоэтин в дозе 1200 ЕД/кг один раз в неделю, и дети контрольной группы, получавшие стандартную дозу три раза в неделю (400 ЕД/кг), показали сопоставимое увеличение абсолютного количества эритропоэтина, значений ретикулоцитов и гематокрита в конце исследования периода исследования, который длился 4 недели. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, что еженедельное введение эритропоэтина обеспечивает такую ​​же эффективность, как и более частое применение.

При лечении новорожденного эритропоэтином требуется дополнительное введение железа. Предложенный режим дозирования предусматривает ежедневное введение элементарного железа в дозе 6 мг/кг новорожденным, получающим полноценное энтеральное питание, и 3 мг/кг новорожденным, получающим не менее 60 мл/кг энтерального питания. Новорожденным, получающим полное парентеральное питание, к раствору для парентерального введения можно добавить декстран железа (от 3 до 5 мг/кг в неделю).

Количество ретикулоцитов, центральный гематокрит или концентрацию гемоглобина и абсолютное количество нейтрофилов определяют до и через одну-две недели после начала лечения эритропоэтином. Дополнительное введение эритропоэтина следует прекратить, если абсолютное число нейтрофилов падает ниже 1,0 × 109/л. Определение уровня ферритина можно использовать при обследовании новорожденных, не отвечающих на терапию дефицита железа.

● У новорожденных снижение гематокрита происходит сразу после рождения, что в основном связано с недостаточной выработкой эритропоэтина. У недоношенных детей это снижение происходит раньше и сочетается с более выраженными изменениями, называемыми анемией недоношенных. Анемия недоношенных в типичных ситуациях регистрируется в сроки от 3 до 12 недель после рождения у новорожденных со сроком гестации менее 32 недель беременности.

● Другими факторами, связанными с развитием анемии у недоношенных детей, являются истощение запасов железа, потеря крови из-за флеботомии и сокращение продолжительности жизни эритроцитов у недоношенных детей по сравнению с доношенными детьми и взрослыми.

● Недоношенные дети подвергаются повышенному риску неадекватной оксигенации тканей в случае развития анемии, так как в этой группе чаще встречаются респираторные сопутствующие заболевания, более высокий уровень гемоглобина F и необходимо исключить гипероксию, которая, в свою очередь, повышает риск развития бронхолегочной дисплазии и ретинопатии недоношенности.

● У большинства новорожденных отсутствует клиническая анемия, несмотря на снижение гемоглобина даже ниже 70 г/л. Однако у некоторых новорожденных могут быть клинические признаки и симптомы анемии с такими же или даже более высокими показателями гемоглобина. Симптомы анемии включают тахикардию, неадекватное увеличение массы тела, повышенную потребность в кислороде или потребность в кислородной терапии, а также повышенную частоту апноэ или брадикардии.

● Лабораторные данные, соответствующие анемии недоношенных, включают наличие нормоцитарных и нормохромных эритроцитов, снижение количества ретикулоцитов и снижение уровня эритропоэтина.

● При лечении анемии недоношенных может потребоваться переливание эритроцитарной массы. В то же время трансфузия является лишь временной мерой и имеет некоторые потенциальные негативные последствия, в частности, в виде развития инфекционных процессов и реакций «трансплантат против хозяина». Рекомендации по переливанию эритроцитарной массы основаны на принципах максимального ограничения переливания компонентов крови у новорожденных и обсуждаются отдельно.

● Было показано, что использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина имеет ограниченную эффективность в снижении числа доноров крови и компонентов крови, переливаемых новорожденным. Эти методы лечения дороги, и имеющиеся данные указывают на ограниченную эффективность. На основании представленных данных мы НЕ РЕКОМЕНДУЕМ рутинное применение эритропоэтина у недоношенных детей.

● Более эффективный подход к уменьшению количества донорской крови и компонентов крови, переливаемых недоношенным детям, по сравнению с рутинным введением эритропоэтина, предполагает сочетание лабораторного ограничения объема крови, ограниченного подхода к переливанию эритроцитов и использование сателлитной упаковки трансфузионный материал, позволяющий повторное переливание одному и тому же ребенку материала от одного и того же донора.