Флуконазол при уретрите у женщин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахисистолическая аритмия по типу «пируэт», аритмия.

Флуконазол (Fluconazole)

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Флуконазол

1 шт. – упаковка ячеистая контурная (1) – пакеты картонные.
7 шт. – упаковка ячеистая контурная (1) – пакеты картонные.

Фармакологическое действие

Противогрибковый агент, производное триазола, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в грибковой клетке.

Флуконазол активен in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Было показано, что флуконазол активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, но их клиническое значение неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При пероральном введении флуконазол проявлял активность в различных животных моделях грибковых инфекций. Активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с ослабленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp и Trichophyton spp. Активность флуконазола установлена ​​также на животных моделях эндемических микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении цитохрома Р450-зависимых ферментов грибов. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозах 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном и пероральном введении.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровень в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90% уровня флуконазола в плазме крови при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание при приеме внутрь. Cmax достигается через 0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме пропорциональна дозе.

90% C достигается между 4 и 5 днями после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь C ss 90% на 2-й день. Кажущийся V d приблизительно соответствует общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его концентрациям в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости составляет примерно 80% от уровня в плазме.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, превышающие уровни в сыворотке. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – всего 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед концентрация флуконазола в роговом слое на седьмой день составила 23,4 мкг/г, а через 7 дней после второго приема – 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях через 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; Через 6 мес после окончания терапии флуконазол все еще определялся в ногтях.

Флуконазол в основном выводится через почки; Около 80 % введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующих метаболитов обнаружено не было.

Длительный T 1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе, а также 1 раз в сутки или 1 раз в неделю по другим показаниям.

Показания активных веществ препарата Флуконазол

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции других локализаций (например, легких, кожи), в том числе у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИДом, реципиентов трансплантированных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями в ОИТ и получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.

Кандидоз слизистых оболочек, в том числе слизистых оболочек полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с использованием зубных протезов), в т. ч у больных с функциональным нормальный и подавленный иммунитет; Профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.

Грибковые инфекции кожи, в том числе микозы стоп, тела, паха, отрубевидный лишай, онихомикоз и кандидозные инфекции кожи.

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Режим дозирования

Применить на / на. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы лечения, возраста больного.

Для взрослых суточная доза составляет 50-400 мг, кратность применения – 1 раз в сутки.

Для детей доза составляет 3-12 мг/кг/сут, кратность применения – 1 раз/сут.

У больных с почечной недостаточностью дозу флуконазола снижают в зависимости от КК.

Продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезии, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, в ряде случаев с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, активность сывороточных аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (в т. ч ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахисистолическая аритмия по типу «пируэт», аритмия.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, головокружение.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к флуконазолу или азольным веществам, близким по структуре к флуконазолу; одновременное применение терфенадина при повторном применении флуконазола в дозе 400 мг/сут и более; одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин.

Печеночная недостаточность; почечная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, электролитный дисбаланс и сопутствующая терапия, способствующая развитию таких нарушений).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Следует избегать применения флуконазола во время беременности, за исключением случаев серьезных и опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода. Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные средства контрацепции. Флуконазол определяется в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применяется у детей в специальных лекарственных формах.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов при отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. При необходимости однократного приема необходима консультация врача.

Особые указания

С осторожностью применяют при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностным микозом и инвазивными/системными микозами, при одновременном применении с терфенадином и флуконазол в дозах менее 400 мг/сут при потенциально проаритмических состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, электролитный дисбаланс и сопутствующая терапия, способствующая развитию этих нарушений).

Гепатотоксический эффект флуконазола обычно был обратимым; его признаки исчезли после прекращения терапии. Пациенты с отклонениями показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под наблюдением на предмет признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, его следует прекратить.

У больных СПИДом чаще развиваются тяжелые кожные реакции при приеме многих лекарств. Если у пациента, который лечится от поверхностной грибковой инфекции, которая может быть связана с применением флуконазола, возникает сыпь, его следует прекратить. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями следует тщательно наблюдать за ней и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.

Следует тщательно контролировать одновременное применение флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут и терфенадина.

При применении флуконазола очень редко наблюдались увеличение интервала QT и фибрилляция/трепетание желудочков у пациентов с множественными факторами риска, включая органические заболевания сердца, электролитный дисбаланс и сопутствующую терапию, способствующую развитию таких нарушений.

Терапия может быть начата до того, как будут доступны результаты посевов и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционная терапия должна быть соответствующим образом скорректирована, когда станут известны результаты этих исследований.

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной штаммами Candida, отличными от Candida albicans, которые часто нечувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с варфарином флуконазол увеличивает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (синяков, кровотечений из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурии, мелены). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

После перорального приема мидазолама флуконазол значительно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем этот эффект более выражен при пероральном приеме флуконазола, чем при внутривенном введении. Если требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, пациенты, принимающие флуконазол, должны находиться под наблюдением для соответствующего снижения дозы бензодиазепинов.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердца, в том числе мерцание/трепетание желудочков (пируэтоподобная аритмия). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

У пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при повторном введении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина в костном мозге реципиентов не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Повторное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, но это необходимо учитывать.

При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг значимого влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40%. 24% соответственно, а при приеме флуконазола 300 мг один раз в сутки в неделю: AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона увеличивается на 24% и 13% соответственно. Поэтому повторное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При такой комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом корректировать его дозу для обеспечения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению концентрации последнего в сыворотке крови. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациенты, получающие одновременно рифабутин и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением.

Одновременное применение флуконазола и рифампина приводит к снижению AUC на 25% и продолжительности T 1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампин, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). Флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины можно назначать одновременно пациентам с сахарным диабетом, но следует учитывать возможность гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови. Описаны случаи нефротоксичности. При такой комбинации следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина могут возникать серьезные аритмии в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличение интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше вызывает значительное повышение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в комбинации с терфенадином следует тщательно контролировать.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим высокие дозы теофиллина, или пациентам с повышенным риском развития токсических эффектов теофиллина следует наблюдать симптомы передозировки теофиллина и, при необходимости, корректировать терапию соответственно.

При одновременном применении с флуконазолом наблюдается повышение концентрации зидовудина, что, вероятно, связано со снижением метаболизма последнего до его основного метаболита. До и после терапии флуконазолом в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у больных СПИДом и АРК (СПИД-ассоциированный комплекс) отмечалось достоверное увеличение AUC зидовудина (20%).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ​​ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом или без него в дозе 400 мг/сут с интервалом 21 день между двумя схемами отмечено значительное повышение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих эту комбинацию, следует контролировать на предмет побочных эффектов зидовудина.

Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации этих средств в сыворотке крови. При таких комбинациях необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

Дрожжевые инфекции рода Candida (Candida spp.) являются наиболее распространенными из всех грибковых инфекций. Candida часто является возбудителем внутрибольничных инфекций и очень редко внебольничных инфекций у пациентов без нарушений мочеиспускания. Возрастающее значение инфекций, вызванных грибами рода Candida, связано с широким применением инвазивных методов диагностики и лечения, иммуносупрессивной терапии, противомикробных препаратов с широким спектром антибактериальной активности [1–4].

Применение флуконазола для лечения грибковых инфекций в урологии

Аляев Ю. Г., Григорян В. А., Султанова Е. А., Алленов С. Н., Шпот Е. В.

Дрожжевые инфекции рода Candida (Candida spp.) являются наиболее распространенными из всех грибковых инфекций. Candida часто является возбудителем внутрибольничных инфекций и очень редко внебольничных инфекций у пациентов без нарушений мочеиспускания. Возрастающее значение инфекций, вызванных грибами рода Candida, связано с широким применением инвазивных методов диагностики и лечения, иммуносупрессивной терапии, противомикробных препаратов с широким спектром антибактериальной активности [1–4].

Бессимптомная кандидурия и кандидозный цистит у женщин

Бессимптомная кандидурия обычно выявляется случайно, не сопровождается клиническими проявлениями и не требует лечения, за исключением наличия у больных факторов риска генерализованной инфекции.

В урологической клинике ММА мы лечили бессимптомную кандидурию у 15 пациентов: у 9 пациентов был сахарный диабет (недостаточно корригированный уровень глюкозы в крови); Химиотерапию по поводу рака молочной железы в недавнем прошлом получали 2 пациентки, у 4 пациенток диагностирована тяжелая дисфункция мочевого пузыря по детрузорному типу гипотензии.

Все пациенты получали флуконазол 150 мг перорально однократно.

Как правило, однократного приема препарата было достаточно для устранения кандидурии. Повторное введение флуконазола потребовалось только у 1 больного сахарным диабетом. Отсутствие кандидурии подтверждалось двукратным бактериологическим исследованием мочи с интервалом в 2 недели.

Кандидозный цистит, кроме кандидурии, сопровождается обычными признаками воспаления мочевого пузыря: болью при мочеиспускании различной интенсивности, болью в надлобковой области, учащенным мочеиспусканием малыми порциями, жжением в области вульвы, терминальной макрогематурией.

Пациенты последней группы получали длительную антибиотикотерапию широкого спектра действия по поводу хронического рецидивирующего цистита без достаточной противогрибковой профилактики.

Больным кандидозным циститом в качестве монотерапии назначали флуконазол по схеме, приведенной выше.

Следует отметить, что лечение кандидурии было эффективным в 100% случаев, что подтверждается результатами двукратного бактериологического исследования мочи, проведенного с интервалом в 2 недели.

Кандидозный баланопостит — одно из наиболее распространенных грибковых поражений полового члена [9]. Помимо самостоятельного поражения и развития баланопостита, бывает вторичное объединение кандидозной инфекции на фоне уже имеющегося баланопостита другой этиологии. Клиническая картина баланопостита, вызванного грибами Candida, проявляется наличием очаговой эритемы, отечности кожи, появлением эрозивно-язвенных элементов, при этом патологический процесс может распространяться на кожу мошонки. Данные микроскопического и бактериологического исследований позволяют установить правильный диагноз [9].

Одной из форм заражения при кандидозном баланопостите является половая, но решающее значение имеет наличие эндокринопатий (СД, заболевания щитовидной железы, ожирение и др.), снижение иммунологической реактивности организма и другие факторы.

Урологическая клиника имеет опыт лечения 327 больных кандидозным баланопоститом.

В зависимости от тяжести процесса лечение проводили местными или системными препаратами или их комбинацией.

При легкой форме баланопостита наряду с соблюдением гигиенических мероприятий применяли:

Клотримазол, 1% крем, местно 2-3 р/день, 1-2 недели или эконазол, крем или порошок, местно 2 р/день, 1-2 недели.

Данная терапия оказалась эффективной у 93-95% больных, что подтверждалось результатами осмотра, микроскопического и бактериологического исследования. В 5-7% случаев курс лечения приходилось повторять или продлевать.

Кандидозный баланопостит часто сочетается с кандидозным уретритом [9]. При этом у больных появляются боли при мочеиспускании, частое мочеиспускание, творожистые выделения из уретры, гиперемия уретральных губок.

У 55 из 327 больных кандидозным баланопоститом также выявлен кандидозный уретрит.

Опыт лечения урологических больных с различными воспалительными заболеваниями, требующими назначения антибиотиков широкого спектра действия, свидетельствует о том, что флуконазол является одним из основных и наиболее эффективных препаратов, применяемых для профилактики грибковой суперинфекции. В зависимости от длительности антибактериальной терапии, наличия сопутствующих заболеваний (особенно сахарного диабета и иммунодепрессивных состояний) препарат назначают однократно, повторно или длительными курсами:

Флуконазол внутрь 150 мг, однократно (при необходимости – повторно через 1 неделю или флуконазол внутрь 50 мг 1 р/сут ежедневно или через день, 7-14 дней

Флуконазол широко используется в урологической практике.

Препарат имеет широкий спектр действия, включая большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur, а также «классические» диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis.

Среди грибов рода Candida наиболее чувствительны к флуконазолу С albicans, являющиеся возбудителями большинства урологических грибковых инфекций. Резистентность штаммов C albicans редко развивается во время лечения.

Флуконазол растворим в воде, быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Более 90% принятой внутрь дозы попадает в кровоток. Одновременный прием пищи, а также кислотность желудка не влияют на всасывание препарата. Максимальные концентрации создаются через 1-2 часа, равновесные концентрации достигаются между 4-м и 6-м днем ​​при ежедневном приеме 1 дозы. Фармакокинетические свойства препарата одинаковы при пероральном или внутривенном введении.

В плазме не более 12% препарата связано с белками, основное количество находится в свободной форме. Поэтому флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма.

Флуконазол выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. Создаются очень высокие, более 100 мг/л, концентрации препарата в моче. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации. Флуконазол плохо метаболизируется в печени. Период полувыведения в плазме крови составляет около 30 часов, доза и продолжительность терапии не влияют на период полувыведения [10].

Таким образом, очевидно, что флуконазол можно считать препаратом выбора как для лечения, так и для профилактики грибковых инфекций у большинства урологических больных.

1. Сторфер С. П., Медофф Г., Фрейзер В. Дж и соавт. Кандидурия: ретроспективный обзор госпитализированных пациентов. Infect Dis Clin Pract 1994; 3:23–9.

2. Леу С. А., Хуан С. Т. Устранение грибка с помощью противогрибковых схем короткого действия: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Clin Infect Dis 1995; 20:1152–7.

3. Джейкобс Л. Г., Скидмор Э. А., Фриман К и др. пероральный флуконазол по сравнению с промыванием мочевого пузыря амфотерицином В при лечении грибковых инфекций мочевыводящих путей у пожилых пациентов. Clin Infect Dis 1996; 22:30–5.

4. Лундстрем Т., Собель Дж. Внутрибольничная кандидурия: обзор. Clin Infect Dis 2001; 32:1602–7.

5. Гёке™. Инфекционные осложнения сахарного диабета. В: Греческий MH, изд. Инфекции у аномального хозяина. Нью-Йорк: Йоркские медицинские книги, 1980; 585–600.

6. Fischer JF, Chew WH, Shadomy S et al. Candida albicans инфекции мочевыводящих путей преподобный заражает дис 1982; 4:1107–18.

7. Штамм В. Е. Катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей: эпидемиология, патогенез, профилактика. Am J Med 1991; 91 (Приложение 3B): 65S–71S.

8. Кауфман К. А., Васкес Дж. А., Собел Дж. Д и соавт. Проспективное многоцентровое эпиднадзорное исследование грибка у госпитализированных пациентов. Clin Infect Dis 2000; 30:14–8.

9. Рациональная фармакотерапия болезней кожи и инфекций, передающихся половым путем (под ред. А. А. Кубановой и В. И. Кисиной). Москва: Литерра, 2005.

10. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Грибковая инфекция. Руководство для врачей. М.: БИНОМ-Пресс, 2003.

Необходимо учитывать эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста на протяжении всего периода лечения и примерно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после приема последней дозы препарата (см раздел «Фармакокинетика»).

Флуконазол – инструкция по применению

1 капсула (50 мг) содержит:
Действующее вещество: флуконазол – 50,0 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

1 капсула (150 мг) содержит:
Действующее вещество: флуконазол – 150,0 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Описание

Доза 50 мг:
Твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой, содержащие белый порошок. Размер капсул №3

Доза 150 мг:
Твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой, содержащие белый порошок. Размер капсул №1.

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Флуконазол, триазольный противогрибковый агент, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в грибковой клетке.

Флуконазол показал активность in vitro и в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Было показано, что флуконазол активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, но их клиническое значение неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При пероральном введении флуконазол проявляет активность на различных животных моделях грибковых инфекций. Активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с ослабленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp и Trychophyton spp. Активность флуконазола установлена ​​также на животных моделях эндемических микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении цитохрома Р450-зависимых ферментов грибов. Терапия флуконазолом в дозах 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозах 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), снижение доступа к мишени флуконазола или сочетание этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к модификации мишени и снижению сродства к азолам. Повышение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций целевого фермента, что порождает необходимость повышения концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Вторым важным механизмом резистентности является активное удаление флуконазола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспортеров, участвующих в активном удалении (эффлюксе) лекарственных средств из клетки гриба. Эти транспортеры включают основной мессенджер, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих кассетных переносчиков, кодируемых генами CDR (гены противогрибковой устойчивости к азолам кандида).

Сверхэкспрессия гена MDR приводит к устойчивости к флуконазолу, тогда как избыточная экспрессия генов CDR может приводить к устойчивости к различным азолам.

Устойчивость к Candida glabrata обычно опосредована сверхэкспрессией гена CDR, что приводит к устойчивости ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определена как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется использовать максимальную дозу флуконазола.

Candida krusei следует считать устойчивым к флуконазолу. Механизм резистентности связан со снижением чувствительности целевого фермента к ингибирующему действию флуконазола.

Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном и пероральном введении. После перорального приема флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% таковых после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет примерно 30 ч. 90% равновесной концентрации достигается на 4-5-й день день после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), вдвое превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% равновесной концентрации на 2-й день. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны таковым в плазме. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет примерно 80% от их концентрации в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, превышающие уровни в сыворотке крови. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – всего 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на седьмой день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после второго приема — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях через 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; Через 6 мес после завершения терапии на ногтях по-прежнему определяется флуконазол.

Препарат в основном выводится через почки; Около 80 % введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов обнаружено не было.

Длительный период полувыведения из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю по другим показаниям.

В фармакокинетическом исследовании с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших грудное вскармливание, оценивали концентрацию флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема флуконазола в дозе 150 мг. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в средней концентрации примерно 98% от концентрации флуконазола в материнской плазме. Средняя максимальная концентрация составила 2,61 мг/мл через 5,2 часа после приема препарата.

Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Установлено, что при однократном приеме флуконазола в дозе 50 мг перорально у пациентов старше 65 лет, часть из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4±20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у пациентов молодого возраста, что, вероятно, связано со сниженной функцией почек, характерной У лиц пожилого возраста одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже, чем у пациентов молодого возраста.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

– криптококковый менингит;
– кокцидиоидомикоз;
– инвазивный кандидоз;
– кандидоз слизистых оболочек, включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический кожно-слизистый кандидоз;
– хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с использованием зубных протезов), когда недостаточно гигиены полости рта или местного лечения;
– вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
– кандидозный баланит, когда местная терапия неприменима;
– стригущий лишай, включая дерматофитию стоп, дерматомикозы туловища, паховый зуд, лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
– дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами недопустимо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
– рецидивы криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива;
– рецидивы ротоглоточного кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
– для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год);
– для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гемобластозом, проходящих химиотерапию, или у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей.
Флуконазол используется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеальный и пищеводный кандидоз), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Флуконазол можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам, близким по строению к флуконазолу;
– одновременный прием терфенадина при многократном применении флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
— одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
– дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
– детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

– печеночная недостаточность;
– почечная недостаточность;
– появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
– одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.;
– потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушение электролитного баланса и сопутствующая терапия, способствующая развитию таких нарушений).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и строго контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением случаев серьезных и угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо учитывать эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста на протяжении всего периода лечения и примерно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после приема последней дозы препарата (см раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развитии врожденных аномалий у новорожденных, матери которых получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или несколько раз в течение первого триместра беременности. Сообщалось о случаях множественных врожденных пороков развития у новорожденных, матери которых получали высокие дозы флуконазола (400–800 мг/сут) в течение большей части или всего первого триместра. Наблюдались следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушения развития лицевого отдела черепа, порок развития свода черепа, расщелина неба, искривление бедренной кости, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз, врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к таковым в плазме (см раздел «Фармакокинетика»).Период полувыведения препарата из грудного молока примерно равен периоду полувыведения из плазмы и составляет 30 часов. Расчетная доза флуконазола, всасываемая младенцем (при среднем потреблении молока 150 мл/кг в сутки), рассчитанная на основе средней максимальной концентрации препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в сутки, что примерно равно 40% рекомендуемой дозы для новорожденных (для детей младше 2 недель) или 13% рекомендуемой дозы для новорожденных при лечении кандидоза слизистых оболочек. Грудное вскармливание можно продолжать после приема разовой дозы флуконазола 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется после многократных или высоких доз флуконазола.

Способ применения и дозы

Терапия может быть начата до того, как будут доступны результаты посевов и других лабораторных исследований. Однако противогрибковая терапия должна быть соответствующим образом изменена, когда станут известны результаты этих исследований.

При переводе больного с внутривенного на пероральное введение препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного введения препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом и рецидивирующим криптококковым менингитом или орофарингеальным кандидозом обычно требуется поддерживающая терапия для предотвращения рецидива инфекции.

Использование у взрослых
1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно применяют 400 мг, затем лечение продолжают в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают не менее 6-8 недель. В случаях лечения опасных для жизни инфекций суточная доза может быть увеличена до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива после завершения полного курса основного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать неопределенно долго.
2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. При некоторых инфекциях, особенно при поражении мозговых оболочек, можно рассмотреть дозу 800 мг в сутки. Продолжительность терапии определяется индивидуально, она может продолжаться до 2 лет; это 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес. – при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес. – при споротрихозе и 3-17 мес. – при гистоплазмозе.
3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и другом инвазивном кандидозе нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день, затем следует доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по продолжительности лечения кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение кандидоза слизистых оболочек

При орофарингеальном кандидозе нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, затем по 100–200 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. При необходимости пациенты с сильно подавленной иммунной функцией могут продолжать лечение в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с использованием зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки зубных протезов. При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сут при продолжительности лечения 7–21 день. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют по 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести излечиваемой инфекции или основного расстройства иммунной системы и инфекции могут использоваться более длительные периоды терапии. При кандидозе пищевода нагрузочная доза 200-400 мг в первый день, последующие – 100-200 мг в сутки. Курс лечения от 14 до 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости пациенты с сильно подавленной иммунной функцией могут продолжать лечение в течение более длительного времени. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных с высоким риском рецидива препарат применяют в дозах 100-200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у больных с хронически сниженным иммунитетом. Для профилактики рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных больных с высоким риском рецидива препарат применяют в дозах 100-200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у больных с хронически сниженным иммунитетом. При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с использованием зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки зубных протезов. При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг каждые 3 дня, всего 3 приема (в 1, 4 и 7 дни), затем поддерживающая доза 150 мг однократно 1 раз в сутки неделю Поддерживающую дозу можно использовать до 6 месяцев.

При кожных инфекциях, включая микоз стоп, дерматофитию ствола, паховый дерматофитию и инфекции Candida, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Продолжительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель. При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет от 300 до 400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 недель.

4. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замены инфицированного ногтя (роста неинфицированного ногтя). Отрастание ногтей на руках и ногах обычно занимает 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может сильно различаться от человека к человеку, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения затяжных хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
5. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском системной инфекции, например с тяжелой или длительно существующей нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении, а после повышения числа нейтрофилов выше 1000 мм 3 лечение продолжают еще в течение 7 дней.

Использование у детей
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день можно использовать нагрузочную дозу 6 мг/кг для более быстрого достижения равновесного состояния.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей со СПИДом рекомендуемая доза флуконазола составляет 6 мг/кг один раз в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с угнетенным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг 1 раз в сутки, в зависимости от тяжести и продолжительности индуцированной нейтропении (см дозировку для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см дозировку для пациентов с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного применения у детей лекарственной формы флуконазола в виде капсул следует рассмотреть вопрос о замене ее другими лекарственными формами препарата (порошком для приготовления суспензии для приема внутрь или раствором для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Использование в пожилом возрасте
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина

Применение у пациентов с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменений дозы не требуется. У больных (в том числе детей) с почечной недостаточностью при повторном применении препарата вначале следует вводить нагрузочную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациенты должны получать сниженную дозу (в зависимости от клиренса креатинина) препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует снижать в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности.

Побочное действие

Критерии частоты: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥ 0,1% и < 1%; редко > 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%, частота неизвестна – невозможно определить на основании имеющихся данных.

В клинических и постмаркетинговых исследованиях (*) флуконазола наблюдались следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: частые – головная боль; нечасто – головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезии, бессонница, сонливость; редко – тремор.

Со стороны пищеварительной системы: частые – боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто – метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто – холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко – гепатотоксичность, в отдельных случаях летальный исход, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов: часто – сыпь; нечасто – зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (в т. ч стойкая лекарственная сыпь); редко – эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*, частота неизвестна – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (в т. ч ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко – увеличение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахисистолическая аритмия по типу «пируэт» (torsade de pointes) (см раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: редко – повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия.

Прочие: нечасто – слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, головокружение.

У некоторых больных, особенно страдающих такими серьезными заболеваниями, как СПИД или рак, во время лечения флуконазолом и подобными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см раздел «Особые указания»), однако клиническая значимость этих изменения и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, а в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата развились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (включая поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол в основном выводится почками, поэтому форсированный диурез, вероятно, ускорит выведение препарата. 3-часовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при одновременном приеме.

Противопоказано одновременное применение флуконазола со следующими препаратами:
Цизаприд: При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердца, в том числе тахисистолическая желудочковая аритмия типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина могут возникать серьезные аритмии в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличение интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше вызывает значительное повышение концентрации терфенадина в плазма. Противопоказан одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином (см раздел «Противопоказания»). Следует тщательно контролировать лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в комбинации с терфенадином.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Высокие концентрации астемизола в плазме крови могут привести к удлинению интервала QT и в ряде случаев к развитию желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: хотя соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь повышение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в ряде случаев к развитию желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: хотя соответствующих исследований in vitro или in vivo не проводилось, одновременное применение флуконазола и хинидина также может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в ряде случаев с развитием тахисистолических желудочковых аритмий типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следующие лекарства не рекомендуются
Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3A4. Возможно развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, а также с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому их совместное применение не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом
Амиодарон: Применение амиодарона связано с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и может потребоваться коррекция дозы при одновременном применении следующих препаратов с флуконазолом:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид – повторное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, но это должен учитывать врач.

Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампин, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые действует флуконазол:
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P450 (CYP) 2C9 и ZA4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо эффектов, перечисленных ниже, существует риск повышения концентрации в плазме других препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при приеме флуконазола. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а при необходимости таких комбинаций больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует отметить, что ингибирующее действие флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Альфентанил – отмечается снижение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения альфентанила. Это может быть связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: больший эффект. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерять в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости дозу амитриптилина/нортриптилина следует скорректировать.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) наблюдались следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции A fumigatus. Клиническая значимость этих результатов неясна.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином увеличивает протромбиновое время (на 12%) и в связи с этим возможно развитие кровотечений (синяков, носовых кровотечений) и со стороны желудочно-кишечного тракта, гематурии, мелены) . У пациентов, получающих кумариновые и индандионовые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время во время терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы этих антикоагулянтов.

Азитромицин: При одновременном применении перорально флуконазола в разовой дозе 800 мг с азитромицином в разовой дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между двумя препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после перорального приема мидазолама флуконазол значительно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем этот эффект более выражен после перорального приема флуконазола, чем при внутривенном введении. Если сопутствующее лечение бензодиазепинами необходимо, пациенты, принимающие флуконазол, должны находиться под наблюдением для оценки целесообразности адекватного снижения дозы бензодиазепинов.

При одновременном приеме разовой дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама примерно на 50%, Cmax на 25-50% и период полувыведения на 25-50% за счет ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Следует учитывать риск токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость корректировки дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется контролировать развитие побочных эффектов.

Невирапин: одновременное введение флуконазола и невирапина увеличивает экспозицию невирапина примерно на 100% по сравнению с контрольной группой, получавшей только невирапин. Из-за риска увеличения экскреции невирапина при одновременном применении препарата необходимы некоторые меры предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантацией почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при повторном введении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина в костном мозге реципиентов не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфан: При одновременном применении циклофосфамида и флуконазола наблюдается повышение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Эта комбинация приемлема с учетом риска повышения концентрации билирубина и креатинина.

Фентанил: было одно сообщение о смерти, возможно, связанной с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что изнасилования связаны с отравлением фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно продлевает время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если необходима сопутствующая терапия этими препаратами, пациентов следует контролировать на наличие симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинкиназы. В случае значительного повышения концентрации креатинкиназы или при диагностировании или подозрении на миопатию или рабдомиолиз терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который отвечает за большинство эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме. Возможно, вам потребуется скорректировать дозу метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличились на 23% и 81% соответственно. Точно так же Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен| увеличивается на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно. В этой комбинации можно вдвое уменьшить дозу целекоксиба.

Несмотря на отсутствие специальных исследований, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся изоферментом CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Возможно, вам придется скорректировать дозу НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и наблюдения за нежелательными явлениями и проявлениями токсичности, связанными с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется. Если невозможно избежать одновременного применения, дозу олапариба следует уменьшить до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг значимого влияния на гормональный фон не установлено, в то время как при суточном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличилась на 40% и 24% соответственно, а при применении флуконазола в дозе 300 мг один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона увеличилась на 24% и 13% соответственно. Поэтому повторное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом корректировать его дозу для обеспечения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Ивакафтор: при совместном применении с ивакафтором, стимулятором трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), наблюдалось 3-кратное увеличение воздействия ивакафтора и 1,9-кратное увеличение воздействия гидроксиметил-ивакафтора (мл). Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизолон: имеется сообщение о развитии острой надпочечниковой недостаточности у больного после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызывало повышение активности изофермента CYP3A4, что приводило к усилению метаболизма преднизолона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизолоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола для оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может вызвать повышение концентрации последнего в сыворотке крови до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациенты, получающие одновременно рифабутин и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением.

Саквинавир: AUC увеличивается примерно на 50%, Cmax на 55%, клиренс саквинавира снижается примерно на 50% из-за ингибирования печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно, из-за ингибирования метаболизма сиролимуса за счет ингибирования изофермента CYP3A4 и гликопротеина Р. Эту комбинацию можно использовать с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме вызывает увеличение периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). Больным сахарным диабетом может быть назначено сочетанное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, откорректировать дозу препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: Одновременное применение флуконазола и такролимуса (перорально) вызывает 5-кратное повышение концентрации последнего в сыворотке крови вследствие ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительные изменения фармакокинетики препарата наблюдались при внутривенном введении такролимуса. Описаны случаи нефротоксичности. Пациенты, принимающие перорально такролимус и флуконазол одновременно, должны находиться под тщательным наблюдением. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим высокие дозы теофиллина, или пациентам с повышенным риском развития теофиллиновой токсичности следует наблюдать симптомы передозировки теофиллина и при необходимости соответствующим образом корректировать терапию.

Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются ко-ингибиторами изоферментов CYP3A4 HYP2C19 (например, флуконазол). Может потребоваться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: Несмотря на отсутствие специальных исследований, предполагается, что флуконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и тем самым вызывать нейротоксичность, которая, возможно, связана с ингибированием CYP3A4 изофермент.

Витамин А: имеется сообщение о развитии побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение этой комбинации возможно, но необходимо учитывать возможность нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC зидовудина увеличиваются на 84% и 74% соответственно. Этот эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его основного метаболита. До и после терапии флуконазолом в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у больных СПИДом и АРК (СПИД-ассоциированный комплекс) обнаружено достоверное увеличение AUC зидовудина (на 20%).

Пациентов, получающих эту комбинацию, следует контролировать на предмет побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем 200 мг) ежедневно в течение 4 дней) приводило к увеличению концентрации вориконазола и AUC на 57% и 79% соответственно. Было показано, что этот эффект сохраняется при снижении дозы и/или уменьшении частоты приема любого препарата. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела при подготовке к трансплантации костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Эти взаимодействия были установлены при многократном применении флуконазола; Нет никаких известных лекарственных взаимодействий в результате однократной дозы флуконазола.

Врачи должны знать, что лекарственные взаимодействия специально не изучались, но возможны.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной штаммами Candida, отличными от Candida albicans, которые часто проявляют естественную устойчивость к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением случаев серьезных и угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо учитывать эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста на протяжении всего периода лечения и примерно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после приема последней дозы препарата (см раздел «Применение при беременности и в период лактации»).

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями в печени, вплоть до летального исхода, преимущественно у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксического действия, связанного с применением флуконазола, не было выявлено выраженной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Ранее гепатотоксическое действие препарата было обратимым; его признаки исчезли после прекращения терапии. Пациенты, у которых во время лечения препаратом наблюдаются отклонения от нормы показателей функции печени, должны находиться под наблюдением на предмет признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, прием препарата следует прекратить.

Как и другие азолы, флуконазол редко может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов редко развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У больных СПИДом чаще развиваются тяжелые кожные реакции при приеме многих лекарств. Если у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции появляется сыпь, которая может быть связана с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями следует тщательно наблюдать за ними и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT за счет ингибирования тока внутренних выпрямляющих калиевых каналов. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может потенцироваться ингибиторами изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP) (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении флуконазола очень редко наблюдалось увеличение интервала QT и фибрилляция или трепетание желудочков у пациентов в критическом состоянии с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, электролитный дисбаланс и сопутствующая терапия, способствующая развитию таких нарушений. У пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью может возникать повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии. Поэтому флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола в дозе 150 мг при вагинальном кандидозе пациенток следует предупредить, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для полного разрешения может потребоваться несколько дней. Если симптомы сохраняются в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других типов эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что исключает рекомендации по конкретным дозировкам. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Следует соблюдать осторожность при одновременной терапии препаратами узкого терапевтического профиля, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось о надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших другие азолы (например, кетоконазол). У пациентов, получающих флуконазол.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Форма выпуска

Доза 50 мг:
По 7 капсул в блистерах из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки.
По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Доза 150 мг:
По 1 капсуле в блистере из алюминиевой фольги и пленки ПВХ.
По 1 блистеру с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Условия отпуска

Отпускается по рецепту врача.
Капсулы по 150 мг – без рецепта (для лечения вагинального кандидоза).

Владелец регистрационного удостоверения

Фармацевтический завод “Польфарма” АО
Ул. Пельплинска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша.

Производитель

Фармацевтический завод “Польфарма” АО
Ул. Shipowskiego 1, 39-460 Nowa Demba, Польша

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Химико-фармацевтический завод «АКРИХИН»
(ОАО “АКРИХИН”), Россия
142450, Московская область, Ногинский район, р. Старая Купавна, ул. Кирова, 29

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Следует учитывать риск токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость корректировки дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта. – криптококковый менингит;
– кокцидиоидомикоз;
– инвазивный кандидоз;
– кандидоз слизистых оболочек, включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический кожно-слизистый кандидоз;
– хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с использованием зубных протезов), когда недостаточно гигиены полости рта или местного лечения;
– вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
– кандидозный баланит, когда местная терапия неприменима;
– стригущий лишай, включая дерматофитию стоп, дерматомикозы туловища, паховый зуд, лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
– дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами недопустимо..