Амилоидоз

СИСТЕМНЫЙ АМИЛОИДОЗ: диагноз, дифференциальный диагноз, лечение

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, отличающихся большим разнообразием клинических проявлений и характеризующихся внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые данная патология

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, отличающихся большим разнообразием клинических проявлений и характеризующихся внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология была описана в 17 веке. Боннет – саговая селезенка у больного с абсцессом печени. Середина девятнадцатого века. Вирхов использовал ботанический термин «амилоид» (от греческого amylon, крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при вскрытии, поскольку он полагал, что он по структуре подобен крахмалу. Позднее была установлена ​​белковая природа отложений, но термин «амилоид» сохранился и по сей день.

В 20-х годах Бенхольд предложил окрашивать амилоид конго красным, тогда же был обнаружен эффект двойного преломления в поляризованном свете – изменение кирпично-красного цвета на яблочно-зеленый. В 1959 году Коэн и Калкинс установили фибриллярную структуру амилоида с помощью электронной микроскопии.

Эволюционировали и клинические представления об амилоидозе: Рокитанский в 1842 г установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом и риккетсиозом; Уилкс в 1856 г описал «жировые органы» у больного, не имевшего сопутствующих заболеваний; Аткинсон в 1937 году обнаружил амилоидоз у больных множественной миеломой. Были выделены сенильная (Soyka, 1876) и наследственная (Andrade, 1952) формы заболевания, амилоидоз разделен на генетический, первичный и вторичный и, наконец, в 1993 г принята классификация ВОЗ, основанная на специфичности основных фибриллярный амилоидный белок.

В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилоидозе внесли Е. М. Тареев, И. Е. Тареева, В. В. Серов. О. М. Виноградова, монографии которой, изданные в 1973 и 1980 гг., не утратили своей актуальности и сегодня, играет очень важную роль в изучении первичных и генетических вариантов амилоидоза и периодической болезни.

В настоящее время амилоидоз клинически делят на системную и локальную формы. Среди системных форм по составу фибриллярных отложений выделяют четыре типа (табл. 1).

К местным формам амилоидоза в настоящее время относятся болезнь Альцгеймера (А-бета, фибриллы состоят из β-белка, откладывающегося в головном мозге), панкреатический островковый амилоидоз, возможно имеющий патогенную связь с сахарным диабетом 2 типа, амилоидоз, возникающий при эндокринных опухолях, амилоидных опухолях кожи, носоглоточной области, мочевого пузыря и других редких видов.

AL-амилоидоз

Развитие AL-амилоидоза возможно при множественной миеломе, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах и может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. Все эти варианты объединяет общий патогенез, первичный амилоидоз наиболее трудно распознать из-за отсутствия явных признаков гематологического заболевания, поэтому на этой форме стоит остановиться подробнее.

При первичном амилоидозе, доброкачественной дискразии плазматических клеток, связанной с множественной миеломой, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных областях легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычное положение, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу. У больных первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге увеличивается до 5-10% (обычно менее 4%, при множественной миеломе – более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулина, который он преобладает в иммуногистохимическом окрашивании. В крови и моче обнаруживаются моноклональные свободные легкие цепи преобладающего лямбда – или (реже) каппа-изотипа.

Клиническая картина первичного амилоидоза разнообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс отдельных органов: сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. первыми симптомами являются слабость и похудание, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз ставят крайне редко.

Наиболее частыми органами-мишенями при AL-амилоидозе являются почки и сердце. Поражение почек проявляется стойким нефротическим синдромом и при появлении хронической почечной недостаточности не характерны гематурия и артериальная гипертензия.

При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушения ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, которым могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. На эхокардиографии выявляют концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема камер сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.

Часто отмечаются симптомы поражения нервной системы, вегетативные — в виде ортостатической гипотензии и периферические — в виде нарушений чувствительности. В последние годы описаны также поражения центральной нервной системы, хотя ранее считалось, что они не характерны для первичного амилоидоза.

Диспептические явления (чувство переполнения, запоры, диарея) и синдром мальабсорбции могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Весьма характерна гепатомегалия, по характеру которой необходимо дифференцировать застойные явления вследствие сердечной недостаточности и амилоидного поражения печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Обычно вовлекается селезенка, но спленомегалия обнаруживается не всегда и не имеет большого клинического значения.

Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, возникает у 20% больных; инфильтрация мягких тканей может привести к атрофии мышц и кожи, дистрофии ногтей, алопеции, появлению опухолевидных образований – амилоида.

Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура — «енотовидные глаза» и экхимозы. Кровотечения, в том числе кровотечения из мочевого пузыря, могут быть обусловлены как изменениями сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом фактора X, связывающегося с амилоидом. Характерный для амилоидоза тромбоцитоз принято объяснять дефицитом факторов свертывания крови.

Легочный амилоидоз часто обнаруживается только при вскрытии. Однако в ряде случаев одышка, кровохарканье и гидроторакс могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом, но и амилоидным поражением легких. Возможно отложение амилоида в альвеолах и развитие легочной амилоидомы. Рентгенологически в легочной ткани можно обнаружить сетчатые и узловатые изменения.

Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, которая часто остается нераспознанной, поскольку гипотензия и гипонатриемия считаются симптомами сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10-20% больных гипотиреоз может возникать как проявление поражения щитовидной железы, нередко отмечается увеличение поднижнечелюстных слюнных желез.

Диагноз первичного амилоидоза, помимо указанных клинических признаков, которые могут быть сходны со вторичным амилоидозом, основывается на ряде лабораторных данных. У 85% больных иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови и мочи выявляет моноклональные иммуноглобулины. В рутинных исследованиях в моче обнаруживаются те же моноклональные иммуноглобулины, что и белок Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальную диагностику с множественной миеломой, помимо выявления умеренного увеличения количества плазматических клеток и их моноклональности при иммуногистохимическом окрашивании.

Однако даже сочетание характерной клинической картины с наличием моноклональных плазматических клеток и белков остается недостаточным для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Данные биопсии играют здесь решающую роль. Наименее инвазивным является аспирация подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80-90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод еще не применялся). Биопсия десны и слизистой прямой кишки имеет определенное диагностическое значение, однако процент положительных результатов сильно варьирует в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнять биопсию одного из пораженных органов: почки, печени, сердце, что дает почти 100% положительные результаты при AL-амилоидозе.

Сначала биоптат окрашивают конго красным. При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо исследовать его в поляризованном свете, эффект двулучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества не приобретают яблочно-зеленую окраску. После этого желательно амилоидное типирование. Наиболее точным является иммуногистохимический метод, использующий моноклональные антитела против белков-предшественников амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически не доступен. По этой причине для диагностики используется окраска щелочными растворами гуанидина или перманганатом калия, позволяющая, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений.

Прогноз при первичном амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии порока сердца или полисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с множественной миеломой позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, которую проводят для подавления моноклональных плазматических клеток. Существует несколько схем лечения (табл. 2).

Применение химиотерапии в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных на срок от 10 до 18 мес. Но эффективность терапии невысока, в частности, в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также в связи с развитием цитопении, инфекционных осложнения, фатальные аритмии при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мелфолана при аутологичной трансплантации стволовых клеток позволяет достичь ремиссии более чем в 50% случаев, однако применение этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных и функциональными нарушениями сердца и почек. Во многих случаях возможна только симптоматическая поддерживающая терапия.

AA-амилоидоз

Развитие АА-амилоидоза происходит при хронических воспалительных процессах, предшественниками АА-амилоида являются острофазные сывороточные белки, α-глобулины, продуцируемые клетками различного типа, преимущественно нейтрофилами и фибробластами. Вторичный амилоидоз развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, псориатическом артрите, различных опухолях, болезни Ходжкина, язвенном колите и болезни Крона, периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка), а также туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктазах.

Характерными клиническими особенностями АА-амилоидоза являются поражение почек у большинства больных, а также относительно редкое поражение печени и/или селезенки (около 10%) и сердца (выявляется только при эхокардиографии). Макроглоссия не характерна для вторичного амилоидоза. Диагноз ставят на основании сочетания почечного амилоидоза и хронического воспалительного заболевания, подтверждаемого иммуногистохимическим окрашиванием биопсийного материала; В нашей стране используются вышеупомянутые непрямые методы окрашивания.

Прогноз во многом зависит от характера основного заболевания; При естественном течении у трети больных развивается почечная недостаточность через 5 лет после выявления протеинурии. При периодических заболеваниях пятилетняя выживаемость составляет 25%.

Лечение основано на подавлении очага, источника продукции белков-предшественников сыворотки. Удаление опухолей, секвестрация, резекция кишечника, лечение туберкулеза, замедление активности ревматоидного артрита (при применении цитостатиков) приводят к прекращению прогрессирования амилоидоза, а иногда и к обратному развитию клинических проявлений, в частности нефротического синдрома.

Применение колхицина при периодических заболеваниях является методом выбора, его эффективность доказана, лечение предотвращает развитие амилоидоза и замедляет его прогрессирование. При других формах вторичного амилоидоза эффективность колхицина не подтверждена.

Старческие и наследственные формы системного амилоидоза, а также местные формы встречаются редко, диализный амилоидоз хорошо известен специалистам, в общей практике почти не встречается.

Симптоматическая терапия зависит не от типа амилоидоза, а от пораженных органов-мишеней (табл. 3).

Амилоидоз, особенно первичный амилоидоз, считается редкой патологией, но в действительности он не столько редок, сколько трудно диагностируется. Адекватная диагностика требует не только знания клиники и патогенеза этого заболевания, но и наличия определенных диагностических возможностей. Чтобы проиллюстрировать это, приведем собственные данные (см табл. 4). В отделении нефрологии Московской городской клинической больницы им. С. П. Боткина в 1993-2003 гг. Под наблюдением находилось 88 больных, у которых был диагностирован амилоидоз.

Диагноз подтвержден морфологически у всех больных AL-амилоидозом, старческим и неуточненным амилоидозом и у 30 больных вторичным амилоидозом, всего 53 случая. Биопсия почки выполнена у 12 больных, биопсия печени у 2, биопсия кишечника у 8, биопсия десны у 12, в 19 случаях диагноз подтвержден морфологическим исследованием секционного материала.

В большинстве случаев диагноз амилоидоза впервые был установлен в результате обследования в нефрологическом отделении. Мы сравнили клинический и исходный диагнозы у пациентов с AL-амилоидозом (таблица 5).

Только в двух случаях из 20 (10%) референтным диагнозом был «первичный амилоидоз», причем у одного из этих пациентов он был проведен в Клинике терапии и профессиональных болезней ММА, а у другого — в зарубежной больнице клиника.

Все больные, у которых была диагностирована множественная миелома с развитием AL-амилоидоза, были переведены в гематологические отделения. Из 11 пациентов с первичным амилоидозом семь пациентов получали прерывистую химиотерапию комбинацией мелфолана и перорального преднизолона, четыре из них — в сочетании с диализным лечением, а один пациент получал только диализ и симптоматическое лечение. Из этих пациентов пятеро умерли в период от двух недель до двух лет от начала лечения (все с почечной недостаточностью и полиорганным поражением), один пациент находится на диализе, один пациент был направлен на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, один пациент получает лечение до настоящего времени. У одного пациента.

Среди больных вторичным амилоидозом в нашем исследовании преобладали больные ревматоидным артритом, на втором месте среди причин стояли хронический остеомиелит и псориатический артрит, другие заболевания встречались реже (табл. 6).

Лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита проводилось с применением цитостатиков (метатрексат, азатиоприн), хотя во многих случаях терапевтические возможности были ограничены наличием ХПН и сопутствующими заболеваниями. Больные с хроническим остеомиелитом направлялись в отделения гнойной хирургии. Больные с болезнью Бехтерева и болезнью Крона получали специфическое лечение, больные с ХОБЛ и туберкулезом также направлялись в специализированные стационары. Один из больных с опухолью желудка был успешно прооперирован и в течение четырех лет наблюдения постепенно регрессировал нефротический синдром, в остальных случаях опухоли распространенность процесса позволяла проводить только симптоматическую терапию, больной с лимфогранулематозом поступил в терминальном состоянии. Летальность среди больных вторичным амилоидозом составила 38% (за счет больных с запущенным поражением на момент постановки диагноза). Все пациенты с рецидивом заболевания получали терапию колхицином.

Особенности диагностики и применения современных методов лечения первичного амилоидоза можно проиллюстрировать на следующем примере: Больная К., 46 лет, впервые госпитализирована в конце октября 2002 г с жалобами на отеки ног, сердцебиение, аменорею. У нее в анамнезе простуда, аппендэктомия, два нормальных экстренных родоразрешения, признаки заболевания почек, хронических заболеваний нет. В апреле 2002 г перенесла острую пневмонию верхней доли правого легкого, лечилась амбулаторно, получала инъекции абактала и линкомицина. В связи с локализацией пневмонии обследована в противотуберкулезном диспансере, диагноз туберкулеза исключен. В начале июня впервые появились отеки на ногах, поэтому не обследовалась. Отек через короткое время самостоятельно снимается, затем возобновляется. Больной госпитализирован в терапевтический стационар, при обследовании выявлена ​​протеинурия до 1,65%, гипопротеинемия (общий сывороточный белок 52 г/л), артериальное давление в норме (120/80 мм рт. ст.), осадок мочи не изменен, уровень креатинина плазмы также в пределах нормы пределы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина триампур, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина триампур, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина больной с диагнозом хронический гломерулонефрит был направлен в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина больной с диагнозом хронический гломерулонефрит был направлен в стационар. СП Боткина. Креатинин плазмы также был в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, химусом, гепарином, триампуром, тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина отек постепенно нарастал, поэтому для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина отек постепенно нарастал, поэтому для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом хронический гломерулонефрит была направлена ​​в стационар. СП Боткина.

При осмотре: кожа чистая, нормальной окраски, анасарка, припухлость массивная, плотная, определяется асцит, периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 110/70 мм рт. ст ст., тоны сердца звонкие, ясные, ритмичные, ЧСС 90 уд/мин, печень и селезенка не увеличены, диурез до 1000 мл/сут, стул регулярный, без патологических примесей. При обследовании выявлен нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, скудный осадок мочи, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7-30-15-19% соответственно α1-α2-β – холестерин γ 17,8 ммоль/л, липопротеины β 250 ЕД), при анализе белка Бенс-Джонса в моче реакция отрицательная, суточная экскреция 17-КС не снижена. Клинический анализ крови и другие биохимические показатели в пределах нормы, коагулограмма: выраженная гиперфибриногенемия, уровень РКФМ повышен. Исследование иммуноглобулинов крови: Ig-A – 0,35, Ig-M – 35,7 (две нормы), Ig-G – 1,96 г/л. Рентген грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза – признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС – рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре у невропатолога патологии не обнаружено, онколог поставил диагноз фиброзно-кистозная мастопатия. Ig-G – 1,96 г/л. Рентген грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза – признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС – рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре у невропатолога патологии не обнаружено, онколог поставил диагноз фиброзно-кистозная мастопатия. Ig-G – 1,96 г/л. Рентген грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза – признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС – рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре у невропатолога патологии не обнаружено, онколог поставил диагноз фиброзно-кистозная мастопатия.

С целью уточнения генеза нефротического синдрома под местной анестезией под контролем УЗИ выполнена тонкопункционная биопсия правой почки без осложнений. При исследовании биоптата в мезангии клубочков и во внеклубочковых сосудах отмечают отложение амилоида. Амилоид нагружает до 25% гломерулярных сосудистых петель. Иммуногистохимическое исследование не выявило специфического свечения. При обработке препаратов щелочным раствором гуанидина в течение 2 часов сохраняются свойства конгофилии и поляризованного света, что характерно для AL-амилоидоза.

Для уточнения характера AL-амилоидоза в лаборатории «Иммунотест» проведено иммунохимическое исследование крови и мочи. Выявлена ​​М-лямбда-парапротеинемия со снижением уровня поликлональных иммуноглобулинов и парапротеинурия лямбда-типа Бенс-Джонса на фоне массивной неселективной протеинурии. Больной консультирован гематологом, предположено наличие болезни Вальденстрема, выполнена трепанационная биопсия костного мозга. Заключение: В имеющихся костномозговых полостях видны клетки всех трех нормальных зачатков кроветворения, а также лимфоидные клетки, не образующие скоплений. Диагноз болезни Вальденстрема был отклонен в связи с отсутствием лимфоидной инфильтрации костного мозга, увеличением лимфатических узлов и селезенки.

Установлен диагноз: первичный амилоидоз с поражением почек, нефротический синдром, функция почек сохранена, признаков поражения других органов не выявлено. Начиная с января 2003 г., химиотерапия была начата мелфоланом 16 мг/сут и преднизолоном 100 мг/сут, циклами по четыре дня каждые шесть недель. Также проводится симптоматическое лечение: фуросемид, верошпирон, препараты калия, фамотидин, переливания альбумина. На сегодняшний день проведено пять курсов химиотерапии с хорошей переносимостью, уменьшились отеки, снизилась протеинурия до 1,8 г/л, несколько уменьшилась выраженность гиподиспротеинемии (общий белок 46 г/л, альбумин 18 г/л, α2- глобулины 20%). Функция почек остается неизменной, креатинин плазмы составляет 1,3 мг/дл.

Этот случай наглядно иллюстрирует тот факт, что для диагностики амилоидоза необходимы морфологические, иммунологические и иммунохимические исследования. Таким образом, у нашего больного наиболее очевидным клиническим диагнозом был «хронический гломерулонефрит», и при отсутствии возможности выполнения биопсии почки этот диагноз, скорее всего, был бы поставлен. Клинических указаний на системный характер заболевания, хронический воспалительный процесс, заболевание системы крови у больного не было, за исключением повышения уровня Ig-M. И только данные, полученные при исследовании биопсии почки, привели к трепанобиопсии костного мозга и иммунохимическому исследованию, что в совокупности позволило диагностировать первичный амилоидоз до появления системного поражения.

В заключение отметим, что амилоидоз является тяжелым заболеванием с высокой летальностью, которое крайне сложно диагностировать, однако своевременное и качественное обследование больных позволяет провести более раннюю диагностику и своевременно назначить адекватную терапию улучшить прогноз у этой группы больных.

Литература

1. Варшавский В. А., Проскурнева Е. П. Значение и методы морфологической диагностики амилоидоза в современной медицине // Практическая нефрология. – 1998. – 2:16-23.
2. Виноградова О. М. Первичные и генетические варианты амилоидоза. — М.: Медицина, 1980.
3. Захарова Е. В., Хрыкина А. В., Проскурнева Е. П., Варшавский В. А. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения // Нефрология и диализ. – 2002. – 1:54-61.
4. Рамеев В. В. Характеристика поражения почек при АА и AL-амилоидозе: дисс канд мед наук. – М., 2003.
5. Козловская Л. В., Варшавский В. А., Чегаева Т. В и др. пмилоидоз: современный взгляд на проблему // Практическая нефрология. – 1998. – 2:24-26.
6. Родни Х., Рэймонд Л. С и Скиннер М. // Системные амилоидозы; Медицинский журнал Новой Англии, 1997. 337:898-909.
7. Dhodapkar MV, Jagannath S., Vesole d et al // Лечение AL-амилоидоза дексаметазоном плюс интерферон-альфа / Leuc Lymphoma. 1997. – 27(3-4):351-365
8. Герц М. А., Лейси М. К., Луст Дж. А и др. // Испытание фазы II высоких доз дексаметазона для ранее леченного амилоидоза легких цепей иммуноглобулина. Am J Hematol, 1999, 61(2):115-119.
9. Gertz MA, Lacy M., Q., Lust JA et al // Испытание II фазы высоких доз дексаметазона у нелеченых пациентов с первичным системным амилоидозом. Медонкол 1999.-16(2):104-109
10. Sezer O., Schmid P., Shweigert M et al // Быстрое купирование нефротического синдрома из-за первичного системного AL-амилоидоза после VAD и последующей высокодозной химиотерапии с поддержкой продажи аутологичных стеблей. Пересадка костного мозга. 1999. – 23(9): 967-969.
11. Сезер О., Неймоллер К., Якоб С и др. // Новые подходы к лечению первичного амилоидоза. Мнение эксперта по исследованию Grugs. 2000. – 9(10):2343-2350
12. Сезер О., Юкер Дж., Якоб С., Поссингер К. // Диагностика и лечение AL-амилоидоза. Клиника Нефрол. 2000.-53(6):417-423.
13. Скиннер М. «Амилоидоз» Современная терапия в аллергологии, иммунологии и ревматологии. Ежегодник Мосби. 1996. – 235-240.
14. Палладини Г., Анеси Э., Перфетти В и др. подифицированный режим высоких доз дексаметазона при первичном системном амилоидозе (AL). Британский журнал гематологии. 2001.-113:1044-1046.

Е. В. Захарова Московская городская клиническая больница. ИП Боткина

Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза

Л. В. Лысенко (Козловская), В. В. Рамиев, С. В. Моисеев, В. О. Благов, Е. И. Богданов, Г. Е. Гендлин, Д. А. Гришина, А. Я. Гудкова, Е. В. Захарова, О. Е. Зиновьев, О. М. Моисеева, С. С. Никитин, В. А. Парфенов, Н. А. Супонева, С. Н. Терещенко

В клинических рекомендациях, разработанных специалистами различных направлений, обсуждаются методы диагностики и лечения системных амилоидозов, в том числе АА (вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, аутовоспалительных заболеваниях, хронических нагноениях, злокачественных опухолях и др.), АЛ (амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатических, при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема) и АТТР (транстиретин; семейные формы полинейропатического, кардиопатического и других амилоидозов, системный сенильный амилоидоз). Диагноз амилоидоза, который можно заподозрить на основании клинических данных, должен быть подтвержден гистологическим исследованием (окрашивание препаратов ткани Конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете). Для замедления или остановки прогрессирования любого типа амилоидоза необходимо добиться снижения (или, по возможности, устранения) белков-предшественников путем лечения хронического воспаления при АА-амилоидозе или путем подавления пролиферации клона плазматических клеток для снижения уровня иммуноглобулина образование цепи при AL-амилоидозе. Для замедления прогрессирования АТТР-амилоидоза у пациентов с полинейропатией тафамидис, ингибирующий диссоциацию мутантного транстиретина и снижающий его амилоидогенность (элиминацию) белков-предшественников, применяют при лечении хронического воспаления при АА-амилоидозе или для подавления пролиферации плазматических клеток клон для снижения продукции легких цепей иммуноглобулина при AL-амилоидозе. Для замедления прогрессирования АТТР-амилоидоза у пациентов с полинейропатией тафамидис, ингибирующий диссоциацию мутантного транстиретина и снижающий его амилоидогенность (элиминацию) белков-предшественников, применяют при лечении хронического воспаления при АА-амилоидозе или для подавления пролиферации плазматических клеток клон для снижения продукции легких цепей иммуноглобулина при AL-амилоидозе. Для замедления прогрессирования АТТР-амилоидоза у больных с полинейропатией применяют тафамидис, который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность (элиминация) белков-предшественников путем лечения хронического воспаления при АА-амилоидозе или путем подавления пролиферации клона плазматических клеток для снижения продукции легких цепей иммуноглобулина при AL-амилоидозе. Для замедления прогрессирования ATTR-амилоидоза у больных с полинейропатией применяют тафамидис, который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность (элиминация) белков-предшественников путем лечения хронического воспаления при АА-амилоидозе или путем подавления пролиферации клона плазматических клеток для снижения продукции легких цепей иммуноглобулина при AL-амилоидозе. Для замедления прогрессирования ATTR-амилоидоза у больных с полинейропатией применяют тафамидис, который ингибирует диссоциацию мутантного транстиретина и снижает его амилоидогенность.

Определение, классификация, группы риска и принципы диагностики

Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующихся отложением фибриллярного амилоидного гликопротеина в тканях и органах. Специфическим свойством амилоида, отличающим его от других фибриллярных стромальных белков, является способность к двойному лучепреломлению, что проявляется яркостью в поляризованном свете препаратов амилоида, предварительно окрашенных конго красным, с изменением красного цвета конгофильных отложений амилоида на яблочно-зеленый (дихроизм).

Амилоидогенез основан на синтезе большого количества нестабильных белков-предшественников, которые агрегируют с образованием амилоидных фибрилл. Ключевое значение имеет амилоидогенность основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза (в настоящее время известно более 30 таких белков), обозначение которого лежит в основе современной классификации заболевания (ВОЗ, 2016). Названия типов амилоидов включают букву А, означающую «амилоид», и обозначение конкретного амилоидного фибриллярного белка: А (амилоидный белок А), L (легкие цепи иммуноглобулина), TTR (транстиретин), β2M (β2-микроглобулин), B (белок В), IAPP (островковый амилоидный полипептид). Используются также производные названия: амилоидозный иммуноглобулин (АЛ), транстиретин (АТТР) и др. (Таблица 1) [1-3]. Следует отметить, что

ТАБЛИЦА 1. Современная классификация амилоидоза (ВОЗ) Амилоидный белок Белок-белок-родитель Клиническая форма амилоидоза АА Белок ССА Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе при периодических заболеваниях и синдроме Макла-Уэллса Алабама λ, κ легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при дискразиях плазматических клеток – идиопатический, при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема АТТР Транстиретин Семейные формы полинейропатического, кардиопатического и других амилоидозов, системный сенильный амилоидоз Аβ2М β2-микроглобулин Диализный амилоидоз АГель Гельсолин Финская семейная амилоидная полиневропатия AAPoAI Аполипопротеин AI Амилоидная полинейропатия (III тип по van Allen, 1956.) Мерцательная аритмия Фибриноген Амилоидная нефропатия Аβ2 β-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом APrPScr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Герстмана-Штраусслера-Шейнкера АНФ Предсердный натрийуретический фактор Изолированный предсердный амилоидоз АИАПП Амилин Изолированный амилоидоз островков Лангерганса при сахарном диабете 2 типа, инсулиноме ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартропатиях, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе при периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка), а также при хронических нагноениях, туберкулезе. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (сывороточный амилоид А), белка острой фазы, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз также называют реактивным или вторичным.

Клинические формы AL-амилоидоза обусловлены одним этиологическим фактором: В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся образованием в костном мозге аномального клона плазмы или В-клеток, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины с амилоидогенностью (моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов, чаще λ-тип, реже κ-тип). При первичном AL-амилоидозе дискразия плазматических клеток относительно более доброкачественная, тогда как при гемобластозах В (множественная миелома, болезнь Вальденстрема и др.) она имеет признаки злокачественной опухоли. Аномальный амилоидогенный клон плазматических клеток может формироваться и из плазматических клеток, находящихся вне костного мозга, что может привести к развитию локального амилоидоза. Наиболее частыми местными формами AL-амилоидоза являются амилоидоз трахеи, бронхов и гортани, мочевого пузыря. Выявление дискразии плазматических клеток необходимо для диагностики AL-амилоидоза, а также для оценки его риска и дифференциальной диагностики.

ATTR-амилоидоз — необратимо прогрессирующее заболевание с высокой степенью инвалидизации вследствие тяжелого поражения сердца, периферической и/или вегетативной полинейропатии. Больные обычно умирают в течение 10-12 лет от первых проявлений. Развитие АТТР-амилоидоза обусловлено мутациями в молекуле транстиретина или возрастным нарушением секреции тетрамеров транстиретина печенью. В обоих случаях тетрамеры транстиретина распадаются на мономеры с выраженной конформационной нестабильностью.

Рекомендации:

• Скрининг на АА-амилоидоз необходимо проводить в следующих группах риска: серопозитивные и серонегативные хронические полиартриты (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, ювенильный хронический артрит, псориатический артрит, синдром Рейтера и др.), воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), аутовоспалительные заболевания (тяжелая рецидивирующая подагра, семейные периодические лихорадки – периодическая болезнь, криопиринопатия, TRAPS, гипериммуноглобулинемия Д), хронические нагноения (туберкулез, бронхоэктазы, остеомиелит и др.), злокачественные солидные опухоли [1,2,4-6].
• Риск АА-амилоидоза у больных хроническими воспалительными заболеваниями повышается при стойком повышении уровня маркеров острой фазы воспаления (С-реактивный белок, ААА), наличии анемии хронических заболеваний (при повышении уровня ферритина крови), особенно в сочетании с суставным синдромом (синовитом) [4,6-12]. Динамический контроль за уровнем этих показателей необходим и при наблюдении за течением диагностированного АА-амилоидоза. Для оценки риска развития или прогрессирования АА-амилоидоза в условиях преимущественного аутовоспаления или для выявления субклинической активации воспаления можно определить сывороточный маркер активности нейтрофилов S100A12 (кальгранулин) [4,13-15].
• Диагностика аутовоспалительных заболеваний включает, прежде всего, генетическое тестирование на наличие мутаций в генах MEFV (пирин), NLRP3 (криопирин), TRAPS (рецептор фактора некроза опухоли альфа) и мевалонаткиназы [4,16-25].
• Высокая частота олигосекреторной моноклональной гаммопатии у лиц старше 50 лет обуславливает необходимость скрининга на моноклональную гаммопатию у этой группы лиц. Наиболее чувствительным и экономичным турбидиметрическим методом скрининговой диагностики является метод Freelite для количественного определения уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов. Все пациенты с дискразиями плазматических клеток и лимфопролиферативными заболеваниями подвержены риску AL-амилоидоза [26–34].
• У больных с морфологически подтвержденным амилоидозом диагностика AL-амилоидоза включает иммунохимическое исследование с использованием высокочувствительных методов: иммунофиксация сыворотки и суточной мочи, количественное определение свободных легких цепей иммуноглобулинов (Freelite) [26-35].
• В дополнение к выявлению моноклональной гаммапатии диагностика дискразии плазматических клеток включает идентификацию и оценку количества плазматических клеток костного мозга, а также их структурных особенностей. Использование цитогенетических исследований и иммунофенотипирования плазматических клеток важно для уточнения клональности и злокачественности аберрантного клона плазматических клеток, особенно в редких случаях малоинформативных суточных иммунохимических исследований крови и мочи [26,33-34, 36,37].
• Иммуногистохимические методы обнаружения патологического клона плазматических клеток также важны в диагностике дискразий плазматических клеток. Это особенно важно для диагностики, типирования и лечения местного варианта AL-амилоидоза [35].
• АТТР-амилоидоз следует заподозрить у больных с полиневропатией, необъяснимым чередованием запоров и диареи, синдромом запястного канала, особенно при наличии полинейропатии, синдрома запястного канала, кардиомиопатии у родственников. Важными симптомами являются кровоизлияния, фестончатый край зрачка, потеря веса, снижение зрения [38-47].
• Диагноз амилоидоза ставится на основании результатов морфологического исследования [1-2,39,48].
• При системном амилоидозе для диагностики амилоидного поражения органа нет необходимости выполнять биопсию органа у пациентов с ранее верифицированным диагнозом амилоидоза по результатам биопсии другого органа. Однако точный диагноз возможен только с помощью морфологического исследования [1,48].
• Для выявления амилоида необходимо окрашивание препаратов тканей красителем Конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете. Окончательный диагноз амилоидоза устанавливают при выявлении конгофильных масс, обладающих способностью светиться яблочно-зеленым или желтоватым цветом в поляризованном свете [1,39,48]. Для более точной диагностики амилоидоза используют также метод окрашивания тиофлафином Т, который дает светло-зеленое свечение амилоида [1,2].
• При системном амилоидозе информативна биопсия прямой или двенадцатиперстной кишки (с захватом подслизистого слоя). ATTR-амилоид характеризуется легкой конгофилией. По этой причине этот вид амилоида часто удается выявить только при повторных биопсиях разных органов: аспирационной биопсии подкожно-жировой клетчатки, биопсии слюнных желез губ и др. паиболее эффективна биопсия пораженного органа [1-2,39,48]. У пациентов с синдромом запястного канала следует проводить анализ на амилоиды тканей, удаленных во время хирургической декомпрессии запястного канала.
• Биопсия подкожной жировой ткани не рекомендуется пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как инсулин может накапливаться и образовывать амилоидные отложения в местах инъекций [48].
• Для дифференциальной диагностики АА-амилоидоза от AL – и ATTR-амилоидоза используются методы окрашивания с тщательным учетом клинических предпосылок для различных типов амилоидоза [48,49].
• Наиболее эффективным методом типирования является иммуногистохимическое исследование. Поскольку некоторые антисыворотки могут перекрестно реагировать с различными типами амилоида, рекомендуется проводить исследование с панелью антисывороток. Для неспециализированных терапевтических и нефрологических стационаров рекомендуется использовать панель антисывороток к САА, различные типы тяжелых цепей иммуноглобулинов, легких цепей λ – и κ-иммуноглобулинов, транстиретин. Также важно использовать антисыворотки против фибриногена [36,50].
• Для диагностики ATTR-амилоидоза необходимо генетическое исследование на наличие мутации в гене транстиретина [39].

Клинические проявления

Вторичный АА-амилоидоз характеризуется более ранним началом, чем AL-амилоидоз (средний возраст больных около 40 и 65 лет соответственно). ATTR-амилоидоз, несмотря на свою наследственную природу, характеризуется низкой пенетрантностью и также обычно проявляется в возрасте после 35 лет.

Поражение почек является основным клиническим признаком АА и AL амилоидоза, наблюдаемым практически у всех больных. Поражение почек встречается также у больных многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.). При ATTR-амилоидозе нефропатия наблюдается только у 20-23% больных. Клинически амилоидная нефропатия характеризуется прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность (ХПН). Иногда возможно развитие хронической почечной недостаточности без предшествующего нефротического синдрома.

Порок сердца развивается у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у 50-60% больных ATTR-амилоидозом, но не характерен для АА-амилоидоза (рис. 1). При эхокардиографии у больных амилоидозом сердца обнаруживают утолщение межжелудочковой перегородки и стенки левого желудочка (обычно симметричное), не сопровождающееся электрокардиографическими признаками гипертрофии миокарда. У части больных отмечается снижение вольтажа зубцов ЭКГ, хотя отсутствие этого признака не исключает диагноз амилоидоза сердца. Нарушение диастолической функции левого желудочка (рестриктивный тип) приводит к развитию сердечной недостаточности, которая быстро прогрессирует, плохо поддается лечению и приводит к летальному исходу почти у 50% больных. Кроме.

Рис. 1. Алгоритм дифференциальной диагностики амилоидоза сердца. *При подозрении на амилоидоз сердца параллельно с другими исследованиями следует провести скрининговую биопсию (подкожно-жировая клетчатка, слизистая прямой кишки). При отрицательном результате показана биопсия пораженного органа, в том числе сердца.

При AL-амилоидозе и особенно при ATTR-амилоидозе распространена ортостатическая артериальная гипотензия – вариант сосудистой недостаточности, при котором сосуды теряют способность поддерживать нормальное кровяное давление при ортостатических нагрузках. Проявляется чувством головокружения и потемнения в глазах в ортостазе, сочетающимся с резким падением артериального давления. Этот симптом обычно связан с дисфункцией вегетативной нервной системы (амилоидоз сосудистых сплетений). Выраженная ортостатическая гипотензия сопровождается обмороками и иногда приводит к развитию острого инсульта.

Поражение желудочно-кишечного тракта может проявляться, особенно при AL-амилоидозе, тяжелой диареей или динамической непроходимостью, которые чаще всего связаны с нарушением перистальтики кишечника вследствие дисфункции вегетативных нервных сплетений. Иногда выявляют изъязвление или прободение стенок с возможным кровотечением. При поражении пищевода возможна дисфагия.

Поражение печени при АА и AL типах амилоидоза наблюдается почти в 100% случаев. Функция печени часто остается сохранной, редким признаком амилоидоза печени является внутрипеченочная портальная гипертензия. Сообщалось о тяжелых спонтанных внутрипеченочных кровоизлияниях при некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза.

Увеличение селезенки из-за повреждения амилоида наблюдается у большинства пациентов и обычно сопутствует увеличению печени.

Поражение нервной системы, представленное симптомами соматической и периферической вегетативной нейропатии, наблюдается у 17-35% больных AL-амилоидозом и почти у всех больных различными видами наследственной амилоидной полинейропатии (АТТР, ААпоА1 и др.). В большинстве случаев развивается дистальная симметричная полинейропатия с постоянно прогрессирующим течением, различными нарушениями функции вегетативной нервной системы. Реже выявляют двусторонний синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва отложениями амилоида.

Кожные поражения наблюдаются почти у 40% пациентов с AL-амилоидозом. В дополнение к параорбитальным кровоизлияниям также описаны папулы, бляшки, узелки, пузырчатые высыпания и склеродермоподобные уплотнения кожи.

Амилоидные отложения в мышцах чаще встречаются при AL-амилоидозе. Макроглоссия — патогномоничный симптом AL-амилоидоза, развивающийся примерно у 20% больных.

Редким проявлением амилоидоза, описанным при типах AL и, в частности, типах ATTR, является поражение глаз (сухой кератоконъюнктивит, вторичная глаукома, помутнение стекловидного тела, дисфункция зрачка).

Клиническая картина других типов амилоидоза варьирует в зависимости от основной локализации и степени амилоидных отложений, которые иногда могут быть значительными и напоминать таковые при AL-амилоидозе.

Рекомендации:

• Наиболее типичным проявлением амилоидоза почек является изолированная протеинурия более 0,5 г/сут, чаще всего на нефротическом уровне. Иногда при множественной миеломе важное значение приобретает иммунохимическое электрофоретическое исследование мочи для разграничения альбуминурии на фоне амилоидоза и избыточной протеинурии (наличие белка Бенс-Джонса в моче, реакция термопреципитации белка Бенс-Джонса не имеет достаточная информативность). Для установления связи протеинурии с амилоидозом необходимо также исключить протеинурию, связанную с диабетической нефропатией и гипертонической болезнью почек [4,5,29,48,51-56].
• На амилоидоз сердца указывает утолщение межжелудочковой перегородки и/или задней стенки левого желудочка более 12 мм при эхокардиографии, особенно в сочетании с низкоамплитудной ЭКГ. Дифференциальный диагноз проводят с гипертрофией левого желудочка, которая может быть следствием артериальной гипертензии, пороков аорты, гипертрофической кардиомиопатии и других причин [29,37-39,42,48,51-53,57-62].
• Характерным проявлением сердечного амилоидоза является малая амплитуда желудочковых комплексов на ЭКГ (менее 5 мм в отведениях от конечностей). Патологические зубцы Q у больных амилоидозом обычно представляют собой псевдоинфаркты (за счет электрически нейтральных амилоидных отложений, имитирующих рубцовые изменения), однако при амилоидозе коронарных артерий возможно и развитие истинного инфаркта миокарда [29,37-39,42,48,51-53,56- 62].
• При сердечном амилоидозе имеет место рестриктивное нарушение диастолической функции левого желудочка, фракция выброса часто остается нормальной или степень ее снижения не соответствует тяжести сердечной недостаточности [29,37-39,42,48.51- 53.5662].
• Всем пациентам с амилоидозом сердца следует провести стандартную эхокардиографию с допплерографией трансмитрального кровотока; если это технически возможно, допплерография миокарда также необходима для более точной оценки внутрисердечной гемодинамики. Стандартное обследование больных амилоидозом сердца включает также ЭКГ и суточное мониторирование АД и ЭКГ [1,2,29,37-39,42,48,5153,56-62].
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) с гадолиниевым контрастом с высокой вероятностью выявляет инфильтративный характер поражения миокарда и имеет особое диагностическое значение при «изолированном» поражении сердца [48,56,6062].
• Амилоидная инфильтрация сердца может быть обнаружена и при сцинтиграфии миокарда с технецием пирофосфатом, особенно при затруднениях в морфологической диагностике АТТР-амилоидоза, для которого характерна незначительная конгофилия пораженных тканей. Интенсивное накопление радиоактивного препарата в миокарде (2+/3+) в сочетании с утолщением миокарда неясной этиологии свидетельствует о высоковероятном ATTR-амилоидозе, если у больного исключить из диагноза AL-амилоидоз (рис. 1) [39, 42, 58-59, 62].
• Диагноз сердечного амилоидоза может быть подтвержден биопсией миокарда. Однако в этом исследовании обычно нет необходимости при наличии типичных для больных амилоидозом эхокардиографических изменений, установленных при биопсии другого органа, например почки или слизистой прямой или двенадцатиперстной кишки.
• Диагноз периферической амилоидной полинейропатии основывается на клинической оценке неврологических проявлений: обычно выявляются различные нарушения чувствительности, в частности температурная и болевая. Из-за вовлечения преимущественно мелких немиелинизированных волокон электромиография и исследование скорости проведения нервного импульса обычно неинформативны для ранней диагностики амилоидной полинейропатии [38,39]. Преобладание жалоб, связанных с поражением нервной системы, является отличительной чертой АТТР-амилоидоза.
• Электромиография наряду с другими нейрофизиологическими методами (количественное сенсорное тестирование, конфокальная микроскопия нервов роговицы, оценка состояния интраэпидермальных нервных волокон в биоптате кожи) может быть использована для оценки характера (признаков аксональной и/или типа демиелинизации аксональных) поражение двигательных и чувствительных волокон нервов конечностей) и серьезные неврологические расстройства. Электромиография в сочетании с ультразвуковым исследованием периферических нервов позволяет объективизировать их поражение в анатомически узких каналах (туннельные нейропатии) [38,39].
• Признаками I стадии амилоидной полинейропатии являются незначительные нарушения чувствительности по полиневропатическому типу, более выраженные в ногах, больной сохраняет способность ходить самостоятельно. При II стадии полинейропатии вследствие нарастания чувствительных и двигательных нарушений в виде преимущественно дистального нижнепериферического парапареза у больного нарушается походка, требуется опора на трость или костыли. При III стадии выраженные двигательные нарушения приковывают больного к постели, передвижение возможно только в инвалидной коляске [38,39,46].
• Поражение вегетативной нервной системы чаще всего проявляется ортостатической гипотензией различной степени выраженности. Однако систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. АРТ может быть обусловлено низким сердечным выбросом у больных с сердечной недостаточностью или гиповолемией при тяжелом нефротическом синдроме. Другими частыми проявлениями поражения вегетативной нервной системы являются моторная диарея, дисфункция мочевого пузыря, половой сферы, гипогидроз [1,2,38,51]. Наряду с моторной диареей значительное снижение массы тела (от 9 до 18 кг) могут вызывать мышечно-трофические расстройства [38,39].
• Двусторонний карпальный туннельный синдром более характерен для ATTR, β2M и AL амилоидозов и проявляется сильными болями и парестезиями в III пальцах с постепенной атрофией мышц тенара [38,39].
• МРТ головного мозга с контрастным усилением проводят при наличии клинических признаков поражения ЦНС [38,39].
• Основным признаком амилоидоза печени является ее увеличение, наиболее специфична гепатомегалия более 15 см по данным компьютерной томографии. У больных амилоидозом печени также обычно выявляют холестаз (повышение активности щелочной фосфатазы и/или g-глутамилтранспептидазы в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы). Ложный диагноз амилоидоза печени возможен у больных с тяжелой застойной правожелудочковой недостаточностью [2,4,48,51].
• Для выявления амилоидоза печени, селезенки и почек всем больным проводят ультразвуковое исследование этих органов; в ряде случаев необходима компьютерная томография брюшной полости [2,48].
• Диарея из-за инфильтрации стенки желудочно-кишечного тракта амилоидом встречается редко, и такую ​​диарею трудно отличить от моторной диареи в пределах вегетативной нервной системы. Наиболее достоверно поражение желудочно-кишечного тракта при амилоидозе определяют по результатам морфологического исследования. Однако обнаружение амилоида только в стенках сосудов желудочно-кишечного тракта не является критерием его поражения, необходимо выявлять отложения амилоида в интерстиции подслизистого слоя кишечника [1-2,5,48]. ,52.
• Легочный и трахеобронхиальный узловой амилоидоз, за ​​редким исключением, является проявлением местного AL-амилоидоза. Системный AL-амилоидоз характеризуется выявлением диффузного интерстициального легочного амилоидоза. Из-за редкости дыхательной недостаточности необходимости в морфологической верификации легочного амилоидоза обычно не возникает. Наиболее информативным методом диагностики амилоидоза легких является компьютерная томография [1,2,48]. У пациентов с локальным трахеобронхиальным амилоидозом AL ларингоскопия и бронхоскопия являются важными методами наблюдения за течением заболевания [27,48].
• На амилоидоз плевры указывает рецидивирующий плевральный выпот, который не зависит от эффективности лечения отечного синдрома вследствие сердечной недостаточности или нефротического синдрома. При амилоидных поражениях плевры жидкость, полученная при пункции плевральной полости, часто содержит примесь крови. При плевральном амилоидозе эвакуация плеврального выпота обычно малоэффективна из-за его быстрого накопления [1,2,48].
• Вовлечение мягких тканей характерно для AL-амилоидоза. Макроглоссия с инфильтрацией дна полости рта и периорбитальной пурпурой (и кожными кровоизлияниями на теле) патогномоничны для этого вида амилоидоза. Возможна также псевдогипертрофия скелетных мышц с развитием мышечной слабости, лимфаденопатии, амилоидоза височной артерии [1,2,39,48,52].
• Признаками прогрессирования амилоидоза сердца являются дальнейшее утолщение миокарда (на 2 мм и более), повышение функционального класса по СН, снижение фракции выброса левого желудочка на 10% и более. Показатели тяжести сердечного амилоидоза – повышение уровня NTproBNP (особенно более 1800 нг/л) и тропонинов (тропонин Т более 0,025 нг/мл). Критериями прогрессирования амилоидоза почек считают повышение протеинурии (на 50% от исходного уровня, обычно на 1 г/сут и более) и уровня креатинина сыворотки (на 25% и более от исходного). Информативным критерием прогрессирования амилоидоза печени является повышение активности щелочной фосфатазы на 50% от исходной. Прогрессирование полинейропатии наблюдают по результатам стимуляционной электромиографии и других методов нейрофизиологического исследования и нейровизуализации (см выше). Важным показателем тяжести течения больных AL-амилоидозом является разница в содержании свободных легких цепей иммуноглобулинов более 180 мг/л, установленная методом Freelite [2,38,51,48,60,61, 64].

Лечение системного амилоидоза

Целью терапии любого типа амилоидоза является уменьшение (или, если возможно, устранение) белков-предшественников, чтобы замедлить или остановить прогрессирование заболевания. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое при лечении, включает в себя стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предупреждение функционального ухудшения с увеличением продолжительности жизни больных. Лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности сердечной недостаточности, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии и др.

Лечение АА-амилоидоза

Целью лечения АА-амилоидоза является подавление продукции белка-предшественника SAA (до стойкой нормализации), что достигается активным лечением хронического воспаления (в том числе субклинического воспаления). Это позволяет уменьшить клинические проявления и предотвратить прогрессирование амилоидной нефропатии и значительно улучшить прогноз.

Рекомендации:

• Основной стратегией лечения АА-амилоидоза является эффективное подавление воспаления. Лечение следует проводить вне зависимости от клинической активности воспалительного заболевания до нормализации уровня маркеров острой фазы воспаления: С-реактивного белка (предпочтительно с использованием высокочувствительного метода измерения) и/или SAA [10-13, 63,66-77].
• Больные серонегативным ревматоидным артритом и спондилоартропатиями нуждаются в постоянной базисной терапии пожизненно. Предпочтение отдается генетически модифицированным биологическим препаратам, в том числе ингибиторам фактора некроза опухоли-α, интерлейкину-6 и ритуксимабу. После оценки эффективности и безопасности базисной терапии целесообразно добавить терапию колхицином в дозе 2 мг/сут [10-13,63,66-77].
• Препаратом выбора при рецидивирующем заболевании и рецидивирующей тяжелой форме подагры является колхицин в дозе 2 мг/сут. Начальная доза препарата составляет 0,5 мг/сут, затем ее постепенно увеличивают до целевой под контролем клинического анализа крови и уровня креатинина сыворотки. Для профилактики осмотической диареи, вызванной колхицином, возможно временное введение ферментных препаратов. Доза колхицина снижается до 1 мг/сут у пациентов с хронической болезнью почек 4-5 стадии [1,2,4,69]. При неэффективности колхицина показано назначение ингибиторов интерлейкина-1, в частности канакинумаба.
• При криопиринопатии препаратами выбора TRAPS являются ингибиторы интерлейкина-1, с которыми связан колхицин [18,19,74-77].
• При хроническом нагноении важное значение имеет хирургическое лечение. В дальнейшем или одновременно проводят лечение димексидом (5-10 г/сут в разведении с большим количеством соков – томатного, гранатового и др.). Препарат предпочтительнее при легочных нагноениях [1-2,4,6,31].

Лечение АL-амилоидоза

При AL-амилоидозе, как и при множественной миеломе, целью лечения является подавление пролиферации клона плазматических клеток для снижения продукции легких цепей иммуноглобулина. В отличие от множественной миеломы основной целью лечения AL-амилоидоза является по возможности полная элиминация патологического клона. В связи с быстрым прогрессированием заболевания важно применение быстродействующих схем на основе бортезомиба. По мере достижения ремиссии некоторым пациентам назначают высокодозную химиотерапию с добавлением аутологичных стволовых клеток. При строгом отборе пациентов с исключением противопоказаний к данной терапии эффект достигается у 60% больных. У больных с клиническими симптомами сердечного амилоидоза ортостатическая гипотензия, диарея, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, а также у лиц старше 70 лет с амилоидным поражением двух и более систем организма не рекомендуется проведение высокодозной химиотерапии. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения значительно ограничивают его применение. Также проводится лечение талидомидом или леналидомидом. Колхицин не эффективен при AL-амилоидозе.

Рекомендации:

• Основной стратегией лечения AL-амилоидоза является элиминация клона амилоидогенных плазматических клеток из костного мозга. После достижения гематологической ремиссии проводят противорецидивное лечение в течение не менее 12 мес. В этот период при отсутствии противопоказаний возможна высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, позволяющая добиться длительной ремиссии [2, 26, 37, 56, 57, 65, 78, 79].
• Полный гематологический ответ диагностируют на основании исчезновения моноклональных амилоидогенных иммуноглобулинов на основании данных иммунофиксации суточной крови и мочи, количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов по методу Фрилайт (нормальный уровень κ легких цепей – менее 19,4 мг). /л, λ – менее 26,3 мг/л, нормальное соотношение легких цепей в пределах 0,261,65). При снижении уровня свободных легких цепей на 50% от исходного диагностируют частичный ответ, критерием очень хорошего частичного ответа является разница между содержанием двух типов легких цепей иммуноглобулина менее 40 мг. /л [37,60,61,64].
• Клинический эффект терапии в основном оценивают по динамике кардиологических и почечных показателей. Особый интерес представляет ответ NT-proBNP (снижение уровня маркера на 30% и более или на 300 нг/л и более у пациентов с исходным уровнем более 650 нг/л). Почечный ответ более тесно коррелирует с клиническим эффектом лечения (снижение протеинурии на 75% и более, повышение креатинина сыворотки не более чем на 25% от исходного). Реакция других органов не имеет значимой прогностической информации. Эффективность лечения амилоидоза печени оценивают по снижению активности щелочной фосфатазы (на 50% и более) и уменьшению размеров печени (краниокаудальный размер по КТ должен уменьшиться на 30% через год) после достижения гематологической ремиссии). Эффективность лечения амилоидной полинейропатии в основном определяется результатами клинико-неврологического обследования. Уменьшение отложений амилоида в мягких тканях можно оценить с помощью КТ или МРТ. Эффективным методом оценки содержания общего амилоида в тканях является сцинтиграфия с радиоактивным компонентом амилоида Р [2,26,37,57,60,61,64]. Эффективность лечения амилоидной полинейропатии в основном определяется результатами клинико-неврологического обследования. Уменьшение отложений амилоида в мягких тканях можно оценить с помощью КТ или МРТ. Эффективным методом оценки содержания общего амилоида в тканях является сцинтиграфия с радиоактивным компонентом амилоида Р [2,26,37,57,60,61,64]. Эффективность лечения амилоидной полинейропатии в основном определяется результатами клинико-неврологического обследования. Уменьшение отложений амилоида в мягких тканях можно оценить с помощью КТ или МРТ. Эффективным методом оценки содержания общего амилоида в тканях является сцинтиграфия с радиоактивным компонентом амилоида Р [2,26,37,57,60,61,64].
• Учитывая возможность достижения быстрого гематологического ответа, комбинированные схемы на основе бортезомиба, такие как трехкомпонентная схема бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 внутривенно или подкожно, считаются терапией первой линии, особенно у пациентов с высоким риском быстрого прогрессирования заболевания. (1, 5, 8 и 11 дни цикла), мелфалан 0,15 мг/кг перорально (1-4 дни) и дексаметазон 20 мг/день перорально (1, 5, 8 и 11 дни). Для большей безопасности предпочтительно подкожное введение бортезомиба. Если в дальнейшем планируется проведение высокодозной аутологичной химиотерапии с поддержкой стволовых клеток, мелфалан в составе трехкомпонентной схемы заменяется циклофосфамидом (400 мг внутривенно в 1, 8, 12 дни), который не вызывает истощения стволовых клеток группа клеток костного мозга. Курсы химиотерапии на основе бортезомиба проводят каждые 4 недели (всего 8 циклов). Одновременно назначают омепразол, низкомолекулярные гепарины (для профилактики тромбозов при применении высоких доз дексаметазона), по показаниям антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир [65,78,79].
• В равной степени эффективны мелфалан (0,15 мг/кг перорально с 1 по 4 день) и дексаметазон (20 мг/день перорально с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 21 день) каждые 4-6 недель. Основным недостатком этой схемы является медленное развитие гематологического ответа, что делает ее менее перспективной у больных с высоким риском быстрого прогрессирования амилоидоза. Одновременно назначают омепразол, низкомолекулярные гепарины (для профилактики тромбозов при применении высоких доз дексаметазона), по показаниям антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир [1,2,37,56,57,65.78 .79].
• У тяжелобольных с декомпенсированной сердечной недостаточностью можно использовать мелфалан (0,15 мг/кг перорально с 1 по 4 день) и преднизолон (0,8 мг/кг с 1 по 7 день). Однако эффективность этой схемы ограничена [1,2,56,57,65,78,79].

Лечение ATTR-амилоидоза

До недавнего времени единственным методом лечения ATTR-амилоидоза была трансплантация нормальной транстиретин-секретирующей печени. Поскольку печень синтезирует 98% всего сывороточного транстиретина, это позволило остановить продукцию мутантного транстиретина. Трансплантация печени значительно замедляет прогрессирование ATTR-амилоидоза, а выживаемость больных через 20 лет после трансплантации составила 55,3% [36]. Однако уже существующие амилоидные массы могут выступать в качестве ядра зарождения новых амилоидных отложений на основе нормального транстиретина (вещества, ускоряющего амилоид). В настоящее время у пациентов с ранними стадиями ATTR-амилоидной полинейропатии Консервативные методы были предприняты для стабилизации тетрамерной структуры мутантного транстиретина и, таким образом, для подавления его амилоидогенности. Один из этих препаратов, тафамидис, замедлял прогрессирование неврологических расстройств на 52% (р=0,027) у больных ATTR-амилоидозом при сохранении функции периферических соматических и вегетативных нервных волокон [12]. В клиническом исследовании III фазы лечение тафамидисом по сравнению с плацебо у пациентов с ATTR-амилоидозом сердца вызывало снижение общей смертности и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам и отсрочку ухудшения функциональной активности [81]. В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полинейропатией. В клиническом исследовании III фазы лечение тафамидисом по сравнению с плацебо у пациентов с ATTR-амилоидозом сердца вызывало снижение общей смертности и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам и отсрочку ухудшения функциональной активности [81]. В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полинейропатией. В клиническом исследовании III фазы лечение тафамидисом по сравнению с плацебо у пациентов с ATTR-амилоидозом сердца вызывало снижение общей смертности и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам и отсрочку ухудшения функциональной активности [81]. В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полинейропатией.

Дифлунисал из группы нестероидных противовоспалительных средств также изучается в качестве стабилизатора транстиретина, но его эффективность доказана только в экспериментальных условиях.

Каспарова Элина Артуровна -

Главный врач Поликлиники №19 (ГП 19 ДЗМ)

Приём населения:
пн. 15:00-20:00
чт. 09:00-12:00

ГБУЗ ЦЛО ДЗМ Аптечный пункт № 40-3
"Горячая линия" ГП №19: 8 (977) 851-57-76
109451, г. Москва, ул. Верхние поля, д. 34, корп. 4